Ауырсыну биохимиясы

Ауырсынудың биохимиясы:�Барлық ауырсыну синдромдарының қабыну профилі бар. Қабыну профилі адамнан адамға өзгеруі мүмкін, сонымен қатар бір адамда әртүрлі уақытта өзгеруі мүмкін. Ауырсыну синдромдарын емдеу бұл қабыну профилін түсіну болып табылады. Ауырсыну синдромдары медициналық, хирургиялық немесе екеуінде де емделеді. Мақсат – қабыну медиаторларының өндірісін тежеу/басу. Табысты нәтиже - бұл қабынуды азайтатын және, әрине, ауырсынуды азайтатын нәтиже.

Ауырсыну биохимиясы

Міндеттері:

• Негізгі ойыншылар кімдер
• Биохимиялық механизмдер қандай?
• Салдары қандай?

Қабынуға шолу:

негізгі Ойыншылар

Неліктен менің иығым ауырады? Иық ауырсынуының нейроанатомиялық және биохимиялық негіздеріне шолу

АННОТАЦИЯ

Егер пациент «менің иығым неге ауырады?» деп сұраса, әңгіме тез арада ғылыми теорияға және кейде дәлелсіз болжамға ауысады. Көбінесе дәрігер иық ауруының табиғатын түсінудің толық еместігін көрсете отырып, оларды түсіндірудің ғылыми негіздерінің шегін біледі. Бұл шолу болашақ зерттеулер мен иық ауруын емдеудің жаңа әдістері туралы түсінік беру мақсатында иық ауруымен байланысты іргелі сұрақтарға жауап беруге көмектесетін жүйелі тәсілді қолданады. Біз (1) перифериялық рецепторлардың, (2) перифериялық ауырсынуды немесе «ноцицепцияның», (3) жұлынның, (4) мидың, (5) иықтағы рецепторлардың орналасуын және (6) рөлдерін зерттейміз. ) иықтың жүйке анатомиясы. Сондай-ақ, біз бұл факторлардың клиникалық көріністегі, диагностикадағы және иық ауырсынуын емдеудегі өзгермелілікке қалай ықпал ететінін қарастырамыз. Осылайша, біз перифериялық ауырсынуды анықтау жүйесінің құрамдас бөліктеріне және клиникалық ауырсынуды тудыру үшін өзара әрекеттесетін иық ауырсынуындағы орталық ауырсынуды өңдеу механизмдеріне шолу жасауды мақсат етеміз.

КІРІСПЕ: КЛИНИЦИАРЛАР ҮШІН ҚЫСҚАША АУЫРУ ҒЫЛЫМЫНЫҢ ТАРИХЫ

Жалпы алғанда, ауырсынудың табиғаты өткен ғасырда көптеген дау-дамайлардың тақырыбы болды. 17 ғасырда Декарттың теориясы1 ауырсынудың қарқындылығы тіндердің зақымдану мөлшеріне тікелей байланысты және ауырсыну бір жолмен өңделеді деп ұсынды. Көптеген бұрынғы теориялар ауырсынуды мидағы «спецификалық» шеткергі ауырсыну рецепторының стимуляциясының салдары ретінде қарастыра отырып, осы «дуалистік» Декарт философиясына сүйенді. 20 ғасырда екі қарама-қарсы теорияның, атап айтқанда ерекшелік теориясы мен үлгі теориясының арасындағы ғылыми шайқас болды. Декарттың «спецификалық теориясы» ауырсынуды өзіндік аппараты бар сенсорлық енгізудің спецификалық жеке модальділігі ретінде қарастырды, ал «үлгі теориясы» ауырсыну спецификалық емес рецепторлардың қарқынды стимуляциясының нәтижесінде пайда болады деп есептеді.2 1965 жылы Уолл және Мельзак 3 ауырсынудың қақпа теориясы ауырсынуды қабылдау сенсорлық кері байланыспен де, орталық жүйке жүйесімен де модуляцияланатын модельге дәлел болды. Шамамен сол уақытта ауырсыну теориясындағы тағы бір үлкен ілгерілеу опиоидтердің ерекше әсер ету режимінің ашылуын көрсетті.4 Кейіннен нейробейнелеу және молекулалық медицинадағы соңғы жетістіктер біздің ауырсыну туралы жалпы түсінігімізді айтарлықтай кеңейтті.

Бұл иық ауруымен қалай байланысты?�Иық ауруы - бұл жалпы клиникалық мәселе, және науқастың ауырсынуын ең жақсы диагностикалау және емдеу үшін ауырсынуды дененің өңдеу әдісін сенімді түсіну өте маңызды. Ауырсынуды өңдеу туралы біліміміздегі жетістіктер патология мен ауырсынуды қабылдау арасындағы сәйкессіздікті түсіндіруге уәде береді, сонымен қатар олар кейбір науқастардың белгілі бір емдеуге неге жауап бермеуін түсіндіруге көмектесуі мүмкін.

АУЫРУЫНЫҢ НЕГІЗГІ ҚҰРЫЛЫСТЫҚ Блоктары

Перифериялық сенсорлық рецепторлар: механорецептор және «ноцицептор».

Адамның тірек-қимыл аппаратында перифериялық сенсорлық рецепторлардың көптеген түрлері бар. 5 Оларды қызметі (механорецепторлар, терморецепторлар немесе ноцицепторлар сияқты) немесе морфологиясы (бос жүйке ұштары немесе инкапсуляцияланған рецепторлардың әртүрлі түрлері) негізінде жіктелуі мүмкін. белгілі бір химиялық маркерлердің болуы. Мысалы, рецепторлардың әртүрлі функционалдық кластары арасында елеулі сәйкестіктер бар

Перифериялық ауырсынуды өңдеу: «Носицепция».

Тіндердің зақымдануы зақымдалған жасушалар шығаратын әртүрлі қабыну медиаторларын қамтиды, соның ішінде брадикинин, гистамин, 5-гидрокситриптамин, АТФ, азот оксиді және кейбір иондар (K+ және H+). Арахидон қышқылының жолын белсендіру простагландиндердің, тромбоксандардың және лейкотриендердің түзілуіне әкеледі. Цитокиндер, соның ішінде интерлейкиндер мен ісік некрозының факторы ? және жүйке өсу факторы (NGF) сияқты нейротрофиндер де шығарылады және қабынуды жеңілдетуге тікелей қатысады.15 Қоздырғыш амин қышқылдары (глутамат) және опиоидтар сияқты басқа заттар ( эндотелин-1) жедел қабыну реакциясына да қатысты.16 17 Бұл агенттердің кейбіреулері тікелей ноцицепторларды белсендіруі мүмкін, ал басқалары кейіннен қосымша жеңілдетуші агенттерді босатқан басқа жасушаларды тартуға әкеледі.18 Бұл жергілікті процесс жауап беру қабілетінің жоғарылауына әкеледі. Ноцицептивтік нейрондардың олардың қалыпты кірісіне және/немесе қалыпты шекті кірістерге жауаптың тартылуы «перифериялық сенсибилизация» деп аталады. 1-суретте кейбір маңызды механизмдер жинақталған.

NGF және өтпелі рецепторлық потенциалды катион арнасының субфамилиясының V мүшесі 1 (TRPV1) рецепторы қабыну мен ноцицептордың сенсибилизациясына қатысты симбиотикалық қатынасқа ие. Қабынған тінде өндірілген цитокиндер NGF өндірісінің артуына әкеледі.19 NGF мастикалық жасушалар арқылы гистамин мен серотониннің (5-HT3) бөлінуін ынталандырады, сонымен қатар ноцицепторларды сенсибилизациялайды, бұл мүмкін А? қасиеттерін өзгертуі мүмкін? талшықтар көп бөлігі нозицептивтік болады. TRPV1 рецепторы бастапқы афферентті талшықтардың субпопуляциясында болады және капсаицинмен, жылумен және протондармен белсендіріледі. TRPV1 рецепторы афферентті талшықтың жасушалық денесінде синтезделеді және перифериялық және орталық терминалдарға тасымалданады, онда ол ноцицептивтік афференттердің сезімталдығына ықпал етеді. Қабыну перифериялық NGF түзілуіне әкеледі, содан кейін ноцицепторлар терминалдарындағы 1 типті тирозинкиназа рецепторларымен байланысады, NGF содан кейін жасуша денесіне тасымалданады, онда ол TRPV1 транскрипциясының жоғары реттелуіне әкеледі және нәтижесінде ноцицептор сезімталдығының жоғарылауына әкеледі.19 және NGF. басқа қабыну медиаторлары да TRPV20-ді қайталама хабарлама жолдарының әртүрлі массиві арқылы сенсибилизациялайды. Көптеген басқа рецепторлар, соның ішінде холинергиялық рецепторлар, β-аминобутир қышқылы (GABA) рецепторлары және соматостатин рецепторлары перифериялық ноцицепторларға сезімталдыққа қатысады деп саналады.

Қабыну медиаторларының үлкен саны иық ауруы мен айналмалы манжет ауруына ерекше қатысты болды.21�25 Кейбір химиялық медиаторлар ноцицепторларды тікелей белсендірсе, көпшілігі сенсорлық нейронды тікелей белсендірмей, оның өзінде өзгерістерге әкеледі. Бұл өзгерістер транскрипциядан кейінгі ерте немесе кешіктірілген транскрипцияға байланысты болуы мүмкін. Біріншісінің мысалдары мембранамен байланысқан ақуыздардың фосфорлануынан туындайтын TRPV1 рецепторындағы немесе кернеуі бар иондық арналардағы өзгерістер болып табылады. Соңғыларының мысалдарына TRV1 арнасының өндірісінің NGF-индукцияланған ұлғаюы және жасушаішілік транскрипция факторларының кальциймен индукциялануы жатады.

Ноцицепцияның молекулалық механизмдері

Ауырсыну сезімі бізге нақты немесе күтілетін жарақат туралы ескертеді және тиісті қорғаныс реакцияларын тудырады. Өкінішке орай, ауырсыну жиі ескерту жүйесі ретінде өзінің пайдалылығын ұзартады және оның орнына созылмалы және әлсірететін болады. Созылмалы фазаға өту жұлын мен мидағы өзгерістерді қамтиды, бірақ сонымен қатар ауырсыну туралы хабарлар бастапқы сенсорлық нейрон деңгейінде басталатын керемет модуляция бар. Бұл нейрондардың термиялық, механикалық немесе химиялық сипаттағы ауырсынуды тудыратын тітіркендіргіштерді қалай анықтайтынын анықтау әрекеттері жаңа сигналдық механизмдерді ашты және бізді өткір ауырсынудан тұрақты ауырсынуға өтуді жеңілдететін молекулалық оқиғаларды түсінуге жақындатты.

Ноцицепторлардың нейрохимиясы

Глутамат барлық ноцицепторлардағы басым қоздырғыш нейротрансмиттер болып табылады. Ересек DRG гистохимиялық зерттеулері миелинсіз С талшығының екі кең класын көрсетеді.

Ауырсынуды күшейтетін химиялық түрлендіргіштер

Жоғарыда сипатталғандай, жарақат ноцицепторлардың термиялық және механикалық тітіркендіргіштерге сезімталдығын арттыру арқылы біздің ауырсыну тәжірибемізді арттырады. Бұл құбылыс ішінара қоршаған ортадағы бастапқы сенсорлық терминалдан және нейрондық емес жасушалардан (мысалы, фибробласттардан, мастикалық жасушалардан, нейтрофилдерден және тромбоциттерден) химиялық медиаторларды өндіру және шығару нәтижесінде пайда болады36 (3-сурет). Қабыну сорпасының кейбір компоненттері (мысалы, протондар, АТФ, серотонин немесе липидтер) ноцицептор бетіндегі иондық арналармен әрекеттесу арқылы нейрондардың қозғыштығын тікелей өзгерте алады, ал басқалары (мысалы, брадикинин және NGF) метаботропты рецепторлармен байланысады және олардың әсерлерін екінші хабаршы сигналдық каскадтары арқылы делдалдық11. Мұндай модуляциялық механизмдердің биохимиялық негіздерін түсінуде айтарлықтай прогреске қол жеткізілді.

Жасушадан тыс протондар және тіндердің ацидозы

Жергілікті тіндік ацидоз жарақатқа тән физиологиялық жауап болып табылады және онымен байланысты ауырсыну немесе ыңғайсыздық дәрежесі қышқылдану шамасымен жақсы сәйкес келеді37. Қышқылды (рН 5) теріге қолдану 20 рецептивті өрісті иннервациялайтын полимодальды ноцицепторлардың үштен бірінде немесе одан да көпінде тұрақты разрядтарды тудырады.

Ауырсынудың жасушалық және молекулалық механизмдері

дерексіз

Жүйке жүйесі жылулық және механикалық ынталандырулардың кең ауқымын, сондай-ақ экологиялық және эндогенді химиялық тітіркендіргіштерді анықтайды және түсіндіреді. Қуатты болғанда, бұл ынталандыру қатты ауру тудырады, және тұрақты жарақат жағдайында ауыру жолдарының компоненттері перифериялық және орталық жүйке жүйесінің ауыр компоненттерін көрсетеді, ауырсыну сигналдарын жақсартады және жоғары сезімталдықты тудырады. Икемділік қорғаушы рефлекстерді жеңілдетсе, бұл пайдалы болуы мүмкін, бірақ өзгерістер болған кезде созылмалы ауырсыну жағдайы болуы мүмкін. Генетикалық, электрофизиологиялық және фармакологиялық зерттеулер ауырсыну тудыратын зиянды ынталандырулардың анықталуына, кодталуына және модуляциясына негізделген молекулалық механизмдерді түсіндіреді.

Кіріспе: Тұрақты ауруға шалдығу

Сурет 5. Жұлынның (орталық) сенсибилизациясы

1. Глутамат/NMDA рецепторлары арқылы сенсибилизация.�Қатты ынталандырудан немесе тұрақты жарақаттан кейін C және A белсендірілді ме? ноцицепторлар әр түрлі нейротрансмиттерлерді, соның ішінде длутаматты, Р субстанциясын, кальцитонинмен байланысты пептидті (CGRP) және АТФ-ны беткейлік арқа мүйізінің I қабатындағы шығыс нейрондарына шығарады (қызыл). Нәтижесінде, постсинаптикалық нейронда орналасқан әдетте үнсіз NMDA глутамат рецепторлары енді сигнал бере алады, жасушаішілік кальцийді көбейтеді және кальцийге тәуелді сигналдық жолдар мен екінші хабаршыларды, соның ішінде митогенмен белсендірілген протеинкиназа (MAPK), протеинкиназа С (PKC) белсендіреді. , протеинкиназа А (ПКА) және Src. Оқиғалардың бұл каскады шығыс нейронының қозғыштығын арттырады және ауырсыну туралы хабарлардың миға берілуін жеңілдетеді.
2. Дезинфекция.�Қалыпты жағдайда ингибиторлық аралық нейрондар (көк) ГАМК және/немесе глицинді (Гли) үздіксіз босатып, I қабатының шығыс нейрондарының қозғыштығын төмендетеді және ауырсынуды (ингибиторлық тону) модуляциялайды. Дегенмен, жарақат жағдайында бұл тежелу жоғалуы мүмкін, нәтижесінде гипералгезия пайда болады. Сонымен қатар, дезингибирлеу ноцицептивті емес миелинді А? әдетте зиянсыз тітіркендіргіштер енді ауыратын деп қабылданатындай, ауырсынуды беру схемасын қосу үшін бастапқы афференттер. Бұл, ішінара, қоздырғыш PKC дезингибирлеу арқылы пайда болады? ішкі ламинадағы интернейрондарды экспрессиялау II.
3. Микроглиальды белсендіру.Перифериялық жүйке зақымдануы микроглиальды жасушаларды ынталандыратын АТФ және химокин фрактакинінің бөлінуіне ықпал етеді. Атап айтқанда, микроглиядағы (күлгін) пуринергиялық, CX3CR1 және Toll тәрізді рецепторлардың активтенуі мидан алынған нейротрофиялық фактордың (BDNF) шығарылуына әкеледі, бұл ламина I шығару нейрондары арқылы экспрессияланған TrkB рецепторларын белсендіру арқылы қозғыштығы мен жоғарылауына ықпал етеді. зиянды және зиянсыз ынталандыруға жауап ретінде күшейтілген ауырсыну (яғни, гипералгезия және аллодиния). Белсендірілген микроглия сонымен қатар ісік некрозының факторы сияқты көптеген цитокиндерді шығарады? (ТНФ?), интерлейкин-1? және 6 (IL-1?, IL-6) және орталық сенсибилизацияға ықпал ететін басқа факторлар.

Қабынудың химиялық ортасы

Перифериялық сенсибилизация көбінесе жүйке талшығының химиялық ортасының қабынуымен байланысты өзгерістерден туындайды (Макмахон және басқалар, 2008). Осылайша, тіндердің зақымдануы көбінесе жарақаттанған аймақта (мастикалық жасушалар, базофилдер, тромбоциттер, макрофагтар, нейтрофилдер, эндотелий жасушалары, кератиноциттер, соның ішінде тұратын немесе ішіне енетін) белсендірілген ноцицепторлардан немесе нейрондық емес жасушалардан бөлінетін эндогендік факторлардың жинақталуымен жүреді. фибробласттар). Ұжымдық. «қабыну сорпасы» деп аталатын бұл факторлар сигналдық молекулалардың, соның ішінде нейротрансмиттерлердің, пептидтердің (P заты, CGRP, брадикинин), эйкозиноидтар және онымен байланысты липидтер (простагландиндер, тромбоксандар, лейкотриендер, эндоканнабиноидтар), нейротрофиндер, цитокиндерді білдіреді. , және химокиндер, сонымен қатар жасушадан тыс протеазалар мен протондар. Ноцицепторлар қабынуға қарсы немесе про-алгезиялық агенттердің әрқайсысын тануға және оларға жауап беруге қабілетті бір немесе бірнеше жасушалық беткі рецепторларды көрсетеді. Мұндай өзара әрекеттесу жүйке талшығының қозғыштығын күшейтеді, осылайша оның температураға немесе жанасуға сезімталдығын жоғарылатады.

Әрине, қабыну ауруларын азайтудың ең кең тараған тәсілі қабыну сорпасының компоненттерінің синтезін немесе жиналуын болдырмайды. Бұл простагландин синтезіне қатысы бар циклоксигеназдарды (Cox-1 және Cox-2) ингибирлеу арқылы қабыну ауруы мен гипералгезияны төмендететін аспирин немесе ибупрофен сияқты стероид емес қабынуға қарсы препараттармен жақсы көрінеді. Екінші тәсіл - носикептордағы қабыну агенттерінің іс-әрекетін болдырмау. Мұнда перифериялық сезімталдықтың жасушалық тетіктерін жаңа түсінуді немесе қабыну ауруларын емдеудің жаңа терапевтік стратегиясының негізін құрайтын мысалдарды қарастырамыз.

NGF эмбриогенез кезінде сенсорлық нейрондардың тіршілігі мен дамуы үшін қажетті нейротрофиялық фактор ретіндегі рөлімен жақсы белгілі, бірақ ересектерде NGF тіндердің зақымдануы жағдайында да өндіріледі және қабыну сорпасының маңызды құрамдас бөлігін құрайды (Ritner et ал., 2009). Көптеген жасушалық мақсаттардың ішінде NGF тікелей пептидергиялық C талшықты ноцицепторларына әсер етеді, олар жоғары аффинді NGF рецепторының тирозинкиназасын, TrkA, сондай-ақ жақындығы төмен нейротрофинді рецептор, p75 (Чао, 2003; Снайдер және МакМахон, 1998). NGF екі уақытша ерекше механизм арқылы жылуға және механикалық ынталандыруға терең сезімталдықты тудырады. Алдымен NGF-TrkA әрекеттесуі фосфолипаза С (PLC), митогенмен белсендірілген протеинкиназа (MAPK) және фосфоинозитид 3-киназаны (PI3K) қоса, төменгі ағындық сигнал беру жолдарын белсендіреді. Бұл перифериялық ноцицепторлық терминалдағы мақсатты ақуыздардың, әсіресе TRPV1, функционалды потенциациясына әкеледі, бұл жасушалық және мінез-құлық жылу сезімталдығының жылдам өзгеруіне әкеледі (Чуанг және басқалар, 2001).

Олардың про-ноцицептивтік механизмдеріне қарамастан, нейротрофин немесе цитокин сигналына кедергі жасау қабыну ауруын немесе одан туындайтын ауырсынуды бақылаудың негізгі стратегиясы болды. Негізгі тәсіл NGF немесе TNF-? бейтараптандыратын антиденелермен әрекет. TNF-? жағдайында бұл көптеген аутоиммундық ауруларды, соның ішінде ревматоидты артритті емдеуде өте тиімді болды, бұл тіндердің жойылуының және ілеспе гипералгезияның күрт төмендеуіне әкелді (Atzeni және басқалар, 2005). Ересек ноцицепторға NGF негізгі әрекеттері қабыну жағдайында болатындықтан, бұл тәсілдің артықшылығы гипералгезияның әсер етпей төмендейтінінде. қалыпты ауырсынуды қабылдау. Шынында да, анти-NGF антиденелер қазіргі уақытта қабыну ауруы синдромдарын емдеуге арналған клиникалық сынақтарда (Хефти және басқалар, 2006).

Глутамат / NMDA рецепторлық-делдалдық сезімталуы

Жедел ауырсыну ноцицепторлардың орталық терминалдарынан глутаматтың бөлінуімен, екінші ретті дорсальды мүйіз нейрондарында қоздырғыш постсинаптикалық токтарды (EPSCs) тудыратын сигнал береді. Бұл, ең алдымен, ионотропты глутамат рецепторларының постсинаптикалық AMPA және кайнат қосалқы типтерін белсендіру арқылы болады. Постсинаптикалық нейрондағы төменгі шекті EPSC қосындысы, сайып келгенде, әрекет потенциалының өршуіне және ауырсыну туралы хабардың жоғары ретті нейрондарға берілуіне әкеледі.

Басқа зерттеулер проекциялық нейрондағы өзгерістердің өзі тежеу ​​процесіне ықпал ететінін көрсетеді. Мысалы, перифериялық жүйке жарақаты K+- Cl- ко-тасымалдаушы KCC2-ні терең реттейді, ол плазмалық мембрана арқылы қалыпты K+ және Cl- градиенттерін сақтау үшін маңызды (Coull және т.б., 2003). Ламинаның I проекциялық нейрондарында көрсетілген KCC2 төмендетілуі Cl-градиенттің ығысуына әкеледі, осылайша GABA-A рецепторларының активтенуі қабат I проекциялық нейрондарын гиперполяризациялаудың орнына деполяризацияланады. Бұл, өз кезегінде, қозғыштықты күшейтеді және ауырсынудың берілуін арттырады. Шынында да, фармакологиялық блокада немесе егеуқұйрықтағы KCC2-нің siRNA-делдалдық төмендетілуі механикалық аллодинияны тудырады.

Дерек көздері:

Неліктен иығым ауырады? Иық ауырсынуының нейроанатомиялық және биохимиялық негіздеріне шолу

Бенджамин Джон Флойд Дин, Стивен Эдвард Гвилим, Эндрю Джонатан Карр

Ұйқыдағы жасушалық және молекулярлық механизмдер

Аллан И. Басбаум1, Диана М. Баутиста2, Грегори Шеррер1 және Дэвид Юлиус3

1 Анатомия бөлімі, Калифорния университеті, Сан-Франциско 94158

2Молекулярлық және жасушалық биология департаменті, Калифорния университеті, Беркли CA 94720 3Физиология департаменті, Калифорния университеті, Сан-Франциско 94158

Ноцицепцияның молекулалық механизмдері

Дэвид Джулиус* және Аллан И. Басбаум�

*Жасуша және молекулалық фармакология департаменті, және Анатомия және физиология кафедралары және В.М.Кек қорының Интегративті нейробиология орталығы, Калифорния университеті Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94143, АҚШ (электрондық пошта: julius@sokrates.ucsf.edu)