Ораза және қатерлі ісік: молекулалық механизмдер және клиникалық қолдану

Алессио Ненсиони, Ирен Каффа, Сальваторе Кортеллино және Вальтер Д.Лонго

Реферат | Қатерлі ісік жасушаларының қоректік заттардың жетіспеушілігіне осалдығы және олардың белгілі бір метаболиттерге тәуелділігі қатерлі ісік ауруының жаңа белгілері болып табылады. Ораза ұстау немесе ораза ұстауға ұқсайтын диеталар (FMDs) өсу факторлары мен метаболиттер деңгейінде кең өзгерістерге әкеледі, рак клеткаларының бейімделу және өмір сүру қабілетін төмендететін орталарды тудырады және осылайша қатерлі ісік терапиясының әсерін жақсартады. Сонымен қатар, ораза немесе аусыл аурулары қалыпты, бірақ қатерлі ісік емес жасушаларда химиотерапияға төзімділікті арттырады және қалыпты тіндердің регенерациясына ықпал етеді, бұл емдеудің зиянды және өмірге қауіп төндіретін жанама әсерлерін болдырмауға көмектеседі. Пациенттер ораза ұстауды әрең қабылдаса да, жануарларға да, клиникалық зерттеулерге де төмен калориялы аусыл ауруының циклдары мүмкін және жалпы қауіпсіз екенін көрсетеді. Ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының емдеу кезінде пайда болатын жағымсыз оқиғаларға және тиімділік нәтижелеріне әсерін бағалайтын бірнеше клиникалық сынақтар жалғасуда. Біз аусыл ауруының химиотерапиямен, иммунотерапиямен немесе басқа емдеу әдістерімен үйлесуі емнің тиімділігін арттыру, қарсылықты алуды болдырмау және жанама әсерлерді азайту үшін ықтимал перспективалы стратегия болып табылады деп ұсынамыз.

Тамақтану және өмір салтына байланысты факторлар қатерлі ісік ауруының даму қаупін анықтайтын негізгі факторлар болып табылады, кейбір ісік түрлері басқаларға қарағанда диеталық әдеттерге көбірек тәуелді болады1�9. Осы түсінікке сәйкес, семіздік Біріккен Ұлттардағы қатерлі ісікке байланысты барлық өлім-жітімнің 14-20% құрайды. мемлекеттер7, даму қаупін азайту үшін тамақтану және физикалық белсенділік бойынша нұсқаулықтарға жетекшілік етеді қатерлі ісік6. Сонымен қатар, қалыпты тіндердің емес, қатерлі ісік жасушаларының өсуге қарсы сигналдарға (онкогендік мутацияларға байланысты)10 бағынбауға бейімділігін және олардың аштық жағдайларына дұрыс бейімделе алмауын11,12 ескере отырып, бұл мүмкіндікке қызығушылық артуда. белгілі бір калориямен шектелген диеталар қатерлі ісіктің алдын алудың және, мүмкін, ісікке қарсы агенттердің тиімділігі мен төзімділігін арттыру құралы ретінде қатерлі ісік емдеудің ажырамас бөлігі болуы мүмкін11-13.

Соңғы онжылдықта біз онкологиялық ауруларды емдеуде бұрын-соңды болмаған өзгерістер мен тамаша жетістіктерге куә болғанымызға қарамастан14,15, әлі де тиімдірек және, мүмкін, емдеу тәсілдері үшін ісіктер сонымен қатар, және ең маңыздысы, қатерлі ісік емдеудің жанама әсерлерін азайту стратегиялары үшін15,16. Емдеу кезінде туындайтын қолайсыз құбылыстар (TEAEs) мәселесі медициналық онкологиядағы негізгі кедергілердің бірі болып табылады15,16. Іс жүзінде қатерлі ісікпен ауыратын көптеген пациенттер онкологиялық ауруларды емдеудің жедел және/немесе ұзақ мерзімді жанама әсерлерін сезінеді, бұл ауруханаға жатқызуды және агрессивті емдеуді қажет етуі мүмкін (мысалы, антибиотиктер, гемопоэтикалық өсу факторлары және қан құю) және олардың өмір сүру сапасына қатты әсер етеді (мысалы, химиотерапия әсер етті перифериялық нейропатия)16. Осылайша, уыттылықты азайтудың тиімді стратегиялары кепілдендірілген және негізгі медициналық, әлеуметтік және экономикалық әсерге ие болады деп күтілуде15,16.

Ораза сау жасушаларды баяу бөлінуге және жоғары қорғалған режимге өтуге мәжбүрлейді, бұл оларды қатерлі ісікке қарсы препараттардан алынған уытты инсультациялардан қорғайды, сонымен бірге рак клеткаларының әртүрлі түрлерін осы терапевтіктерге сезімтал етеді11,12,17. Бұл жаңалық бір диеталық араласу қатерлі ісік терапиясының әртүрлі және бірдей маңызды аспектілерін шешуге көмектесуі мүмкін екенін білдіреді.

Бұл «Пікір» мақаласында біз ТЭА-ны жою үшін, сонымен қатар қатерлі ісіктің алдын алу және емдеу үшін ораза ұстау немесе ораза ұстауға ұқсайтын диеталарды (ФМД) пайдаланудың биологиялық негіздемесін талқылаймыз. Біз сондай-ақ осы эксперименттік тәсілдің ескертулерін18,19 және аштық немесе аусыл ісік ауруы бар науқастарға қолданылған жарияланған және жалғасып жатқан клиникалық зерттеулерді көрсетеміз.

Жүйелік және жасушалық оразаға жауап

Ораза негізінен май тінінен және ішінара бұлшықеттен бөлінетін көміртегі көздерін пайдалана отырып, энергия мен метаболиттерді генерациялай алатын режимге ауысумен байланысты көптеген метаболикалық жолдардың белсенділігінің өзгеруіне әкеледі. Айналымдағы гормондар мен метаболиттер деңгейінің өзгеруі жасушаның бөлінуінің төмендеуіне және метаболикалық белсенділік қалыпты жасушаларды жояды және ақырында оларды химиотерапиялық әсерлерден қорғайды11,12. Қатерлі ісік жасушалары осы аштық жағдайлары белгілеген өсуге қарсы бұйрықтарға бағынбау арқылы қалыпты жасушаларға қарама-қарсы жауап бере алады, сондықтан химиотерапияға және басқа да қатерлі ісік терапияларына сезімтал болады.

Оразаға жүйелі жауап

Оразаға жауап ішінара глюкозаның, инсулиннің, глюкагонның, өсу гормонының (GH), IGF1, глюкокортикоидтардың айналымдағы деңгейлерімен реттеледі. және адреналин. Әдетте 6-24 сағатқа созылатын алғашқы пост-сіңіру фазасында инсулин деңгейі төмендей бастайды және глюкагон деңгейі көтеріледі, бұл бауырдағы гликоген қоймаларының (шамамен 24 сағаттан кейін таусылатын) ыдырауына және нәтижесінде энергия үшін глюкозаның бөлінуіне ықпал етеді.

Глюкагон және инсулиннің төмен деңгейі сонымен қатар триглицеридтердің (көбінесе май тінінде сақталады) глицеринге және бос май қышқылдарына ыдырауын ынталандырады. Ораза кезінде тіндердің көпшілігі энергия үшін май қышқылдарын пайдаланады, ал ми глюкозаға және гепатоциттер өндіретін кетон денелеріне сүйенеді (кетон денелері май қышқылының тотығуынан немесе кетогендік амин қышқылдарынан түзілетін ацетил-КоА-дан түзілуі мүмкін). Оразаның кетогендік фазасында кетон денелері миллимолярлық диапазондағы концентрацияға жетеді, әдетте оразаның басынан бастап 2-3 күннен кейін басталады. Майдан алынатын глицерин және амин қышқылдарымен бірге кетон денелері глюкоза деңгейін шамамен 4 мМ (дл үшін 70 мг) концентрациясында сақтайтын глюконеогенезді белсендіреді, оны негізінен ми пайдаланады.

Глюкокортикоидтар мен адреналин де метаболизмге бейімделуге ықпал етеді ораза, қандағы қант деңгейін ұстап тұруға және липолизді ынталандыруға көмектеседі20,21. Атап айтқанда, ораза GH деңгейін кем дегенде уақытша жоғарылатуы мүмкін (глюконеогенез мен липолизді жоғарылату және перифериялық глюкозаны қабылдауды азайту үшін), ораза IGF1 деңгейін төмендетеді. Сонымен қатар, аштық жағдайында IGF1 биологиялық белсенділігі айналымдағы IGF1-мен байланысатын және оның жасуша бетінің сәйкес рецепторымен1 әрекеттесуіне жол бермейтін инсулин тәрізді өсу факторын байланыстыратын ақуыз 1 (IGFBP22) деңгейінің жоғарылауымен ішінара тежеледі.

Ақырында, ораза аштықты тежейтін адипоциттерден түзілетін айналымдағы лептин гормонының деңгейін төмендетеді, ал май қышқылының ыдырауын арттыратын адипонектин деңгейін жоғарылатады23,24. Сонымен, қорытындылай келе, сүтқоректілердің оразаға жүйелі реакциясының белгілері глюкоза мен инсулиннің төмен деңгейі, глюкагон мен кетон денелерінің жоғары деңгейі, IGF1 және лептиннің төмен деңгейі және адипонектиннің жоғары деңгейі болып табылады.

Оразаға жасушалық жауап

Сау жасушалардың оразаға жауап беруі эволюциялық түрде сақталады және жасушаны қорғауды қамтамасыз етеді және кем дегенде модельдік организмдерде өмір сүру ұзақтығы мен денсаулық ұзақтығын ұзартатыны көрсетілген12,22,25-31. IGF1 сигнал беру каскад кілті болып табылады сигнал беру жасушалық деңгейде оразаның әсерін делдаттауға қатысатын жол. Қалыпты тамақтану кезінде ақуызды тұтыну және аминқышқылдарының жоғарылауы IGF1 деңгейін арттырады және AKT және mTOR белсенділігін ынталандырады, осылайша ақуыз синтезін арттырады. Керісінше, ораза кезінде IGF1 деңгейлері және төменгі ағынды сигнал беру төмендейді, сүтқоректілердің FOXO транскрипция факторларының AKT арқылы тежелуін төмендетеді және осы транскрипция факторларының гендерді трансактендіруіне мүмкіндік береді, бұл гемоксигеназа 1 (HO1), супероксид дисмутаза () сияқты ферменттердің белсендірілуіне әкеледі. SOD) және антиоксиданттық белсенділігі және қорғаныс әсері бар каталаза32�34. Жоғары глюкоза деңгейі протеинкиназа А (PKA) ынталандырады. сигнал беру, ол AMP-белсендірілген протеинкиназа (AMPK)35 негізгі энергия сенсорын теріс реттейді, бұл өз кезегінде стресске төзімділік транскрипция факторының ерте өсу реакциясы ақуыз 1 (EGR1) (ашытқыдағы Msn2 және/немесе Msn4)26,36 экспрессиясын болдырмайды. ,XNUMX.

Ораза және нәтижесінде глюкозаның шектелуі PKA белсенділігін тежейді, AMPK белсенділігін арттырады және EGR1 белсендіреді және осылайша миокардты қоса, жасушаны қорғау әсерлеріне қол жеткізеді22,25,26. Соңында, ораза және аусыл аурулары (олардың құрамын төменде қараңыз) молекулалық механизмдер арқылы регенеративті әсерлерді (1-қорапты) көтермелеу мүмкіндігіне ие, олардың кейбіреулері аутофагияның жоғарылауы немесе сиртуин белсенділігінің индукциясы сияқты қатерлі ісікке қатысты22,37-49 .

Қатерлі ісік ауруындағы диеталық тәсілдер

Онкологияда клиникаға дейінгі және клиникалық тұрғыдан кеңірек зерттелген оразаға негізделген диеталық тәсілдерге судағы ораза (судан басқа барлық тағамдар мен сусындардан бас тарту) және FMDs11,12,17,25,26,50-60 (кесте) кіреді. 1). Алдын ала клиникалық деректер онкологияда химиотерапиядан туындаған ДНҚ зақымдануының алдын алу және сау тіндерге қолдау көрсету сияқты клиникалық маңызды әсерге жету үшін кемінде 48 сағаттық ораза қажет болуы мүмкін екенін көрсетеді. пациент химиотерапия кезіндегі өмір сапасы52,53,61.

Дегенмен, пациенттердің көпшілігі судағы оразаны аяқтаудан бас тартады немесе қиындықтарға тап болады және онымен байланысты ұзартылған калория мен микроэлемент тапшылығының ықтимал қаупін ақтау қиын. Аусыл - бұл медициналық тұрғыдан жасалған диеталық режимдер калориялары өте төмен (яғни тәулігіне әдетте 300-ден 1,100 ккал-ға дейін), қанттар мен белоктар, олар тек сумен ашқан оразаның көптеген әсерлерін жаңғыртады, бірақ емделушілерге жақсырақ сәйкестік пен тамақтану қаупін азайтады22,61,62, 3. Аусыл кезінде пациенттер әдетте судың шектеусіз мөлшерін, көкөніс сорпаларының шағын, стандартталған бөліктерін, сорпаларды, шырындарды, жаңғақ барлары мен шөп шайларын, сондай-ақ микроэлементтердің қоспаларын алады. Дені сау адамдарда 5 күндік аусыл ауруының 1 айлық циклін клиникалық зерттеуде диета жақсы төзімді болды және магистральдық және жалпы дене майы, қан қысымы және IGF62 деңгейлері төмендеді3. Алдыңғы және жалғасып жатқан онкологиялық клиникалық зерттеулерде ораза немесе аусыл әдетте әр 4-1 апта сайын, мысалы, химиотерапия режимдерімен біріктірілген және олардың ұзақтығы 5 және 52,53,58,61,63 күн аралығында ауытқиды68�3 . Маңыздысы, бұл зерттеулерде елеулі жағымсыз құбылыстар (Жағымсыз оқиғалардың жалпы терминология критерийлеріне сәйкес G52,53,58,61 немесе одан жоғары деңгей) хабарланбағанXNUMX.

Кетогендік диеталар

Кетогендік диеталар (КД) қалыпты калориялы, жоғары майлы және төмен көмірсутекті құрамды диеталық режимдер69,70. Классикалық КД-да майдың салмағы мен көмірсу мен ақуыздың аралас салмағы арасындағы қатынас 4:1 құрайды. Айта кету керек, аусылдар кетогенді болып табылады, өйткені олардың құрамында май мөлшері жоғары және айналымдағы кетон денелерінің деңгейінде айтарлықтай жоғарылауды (бір литрге ?0.5 ммоль) тудыру мүмкіндігі бар. Адамдарда КД сонымен қатар IGF1 және инсулин деңгейлерін төмендете алады (бастапқы мәндерден 20%-дан астам), бірақ бұл әсерлерге диетадағы көмірсулар мен ақуыздардың деңгейлері мен түрлері әсер етеді71. КД қандағы глюкоза деңгейін төмендете алады, бірақ олар әдетте қалыпты диапазонда қалады (яғни литріне >4.4 ммоль)71.

Атап айтқанда, KDs әдетте PI3K ингибиторларына жауап ретінде пайда болатын глюкоза мен инсулиннің жоғарылауын болдырмау үшін тиімді болуы мүмкін, бұл олардың тиімділігін шектеу үшін ұсынылған72. Дәстүрлі түрде ҚД негізінен балаларда рефрактерлік эпилепсияны емдеу үшін қолданылады69. Тінтуір үлгілерінде KD ісікке қарсы әсерді тудырады, әсіресе глиобластомада70,72-86. Клиникалық зерттеулер қатерлі ісік ауруы бар емделушілерде бір реттік агент ретінде пайдаланылған кезде КД-ның айтарлықтай терапевтік белсенділігі болмауы мүмкін екенін көрсетеді және бұл диеталардың ықтимал пайдасын химиотерапия, сәулелік терапия, антиангиогендік емдеу, PI3K тежегіштері сияқты басқа әдістермен үйлестіру керек деп болжайды. және Аусыл 72,73.

КД-ның перифериялық нервтерде және гиппокампта нейропротекторлық әсерлері бар екені хабарланды87,88. Дегенмен, ҚД-ның аштыққа немесе аусыл ауруына ұқсас прорегенеративті әсерлері бар ма (1-қорап) және КД-ның тірі сүтқоректілерді химиотерапияның уыттылығынан қорғау үшін де қолдануға болатынын анықтау керек. Атап айтқанда, ашығудың немесе аусылдың регенеративті әсері жасушалық компоненттердің ыдырауын және көптеген жасушалардың өлуін және жасушалар мен тіндердің қайта қоректену кезеңін қамтитын аштық-жауап режимінен ауысу арқылы барынша жоғарылайды. қайта құру 22. КД аштық режиміне енуді мәжбүрлемейтіндіктен, жасушаішілік компоненттер мен тіндердің үлкен бұзылуына ықпал етпейтіндіктен және қайта қоректену кезеңін қамтымайтындықтан, олардың аусылмен қоректену кезінде байқалатын үйлестірілген регенерация түрін тудыруы екіталай.

Калорияны шектеу

Созылмалы калорияларды шектеу (CR) және белгілі бір аминқышқылдары жетіспейтін диеталар мерзімді оразадан айтарлықтай ерекшеленетінімен, олар ораза және аусыл ауруларымен қоректік заттардың азды-көпті селективті шектеуімен бөліседі және олардың ісікке қарсы әсері бар81,89-112. CR әдетте адамға қалыпты салмақты ұстауға мүмкіндік беретін стандартты калориядан энергия тұтынудың созылмалы 20-30%-ға төмендеуін қамтиды113,114. Ол модельдік организмдерде, соның ішінде приматтарда108,109,114 жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын және қатерлі ісік ауруын азайтуда өте тиімді.

Дегенмен, CR сыртқы көріністің өзгеруі, суыққа сезімталдықтың жоғарылауы, күштің төмендеуі, етеккір циклінің бұзылуы, бедеулік, либидоның жоғалуы, остеопороз, жараның жазылуының баяулауы, тамақ ішу, ашуланшақтық және депрессия сияқты жанама әсерлерді тудыруы мүмкін. Қатерлі ісікке шалдыққан емделушілерде оның дұрыс тамақтанбауын күшейтуі мүмкін және ол сөзсіз дене салмағының шамадан тыс жоғалуына әкеледі деген елеулі алаңдаушылық бар18,113-116. CR аш қарынға қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді, бірақ олар қалыпты ауқымда қалады114. Адамдарда созылмалы CR IGF1 деңгейіне әсер етпейді, егер қалыпты ақуызды шектеу де жүзеге асырылмаса117.

Зерттеулер Панет жасушаларында mTORC1 сигналын азайту арқылы CR олардың дің жасушаларының қызметін күшейтетінін және ол сонымен қатар ішектің дің жасушаларын ДНҚ зақымдануынан қорғайтынын көрсетеді118,119, бірақ басқа органдардағы про-регенеративті әсерлердің де CR арқылы пайда болатыны белгісіз. Осылайша, қолда бар деректер ораза мен аусылдың метаболикалық, регенеративті және қорғаныш профилін жасайтынын көрсетеді, ол КД немесе CR тудырғанға қарағанда айқын және күштірек болады.

Терапиядағы ораза және FMD: гормондар мен метаболит деңгейлеріне әсері

Айналымдағы гормондар мен метаболиттер деңгейінде әдетте ораза ұстауға жауап ретінде байқалатын көптеген өзгерістер ісікке қарсы әсер ету мүмкіндігіне ие (яғни глюкоза, IGF1, инсулин және лептин деңгейінің төмендеуі және адипонектин деңгейінің жоғарылауы)23,120,121 және/ немесе салауатты тіндерді жанама әсерлерден қорғауды қамтамасыз ету (яғни, IGF1 және глюкоза деңгейінің төмендеуі). Кетон денелері гистон-деацетилазаларды (HDACs) тежей алатындықтан, кетон денелерінің аш қарынға ұлғаюы ісік өсуін бәсеңдетуге және эпигенетикалық механизмдер арқылы дифференциацияға ықпал етуі мүмкін122.

Дегенмен, кетондық дененің ацетоацетаты BRAF123 мутацияланған меланомалар сияқты кейбір ісіктердің өсуін азайтудың орнына тездететіні көрсетілген. Ораза ұстаудың және аусылдың қатерлі ісікке қарсы пайдалы әсерлеріндегі рөлінің ең күшті дәлелі бар өзгерістер IGF1 және глюкоза деңгейлерінің төмендеуі болып табылады. Молекулярлық деңгейде ораза ұстау немесе аусыл ауру жасушаішілік сигналдық каскадтарды, соның ішінде IGF1R�AKT�mTOR�S6K және cAMP�PKA сигналдарын азайтады, аутофагияны арттырады, қалыпты жасушаларға стресске төтеп беруге көмектеседі және ісікке қарсы иммунитетті көтермелейді25,29,56,124

Дифференциалды стресске төзімділік: химиотерапияға төзімділікті арттыру

Ras және Sch9 (сүтқоректілердің S6K функционалдық ортологы) сияқты кейбір ашытқы онкогендік ортологтары модельдік организмдердегі стресске төзімділікті төмендете алады27,28. Сонымен қатар, IGF1R, RAS, PI3KCA немесе AKT белсендіретін немесе PTEN-ді белсендірмейтін мутациялар адам ісіктерінің көпшілігінде кездеседі10. Бұл бірге аштық қатерлі ісікке қарсы қалыпты жасушаларға қарсы әсер етеді деген гипотезаны тудырды, олардың жасушалық стресстерге, соның ішінде химиотерапевтіктерге төтеп беру қабілеті. Басқаша айтқанда, аштық әкелуі мүмкін дифференциал қалыпты және рак жасушалары арасындағы стресске төзімділік (DSR).

DSR гипотезасына сәйкес, қалыпты жасушалар аштыққа пролиферациямен байланысты және рибосома биогенезін және/немесе құрастыру гендерін төмендету арқылы жауап береді, бұл жасушаларды өзін-өзі ұстау режиміне өтуге мәжбүр етеді және оларды химиотерапия, сәулелік терапия және басқа уытты агенттер әсерінен болатын зақымнан қорғайды. Керісінше, қатерлі ісік жасушаларында бұл өзін-өзі ұстау режимі онкогендік өзгерістер арқылы алдын алады, бұл стресске жауап беру жолдарының конститутивтік тежелуін тудырады12 (1-сурет). DSR моделіне сәйкес, қысқа мерзімді аштық немесе прото-онкогеннің жойылуы гомологтар (яғни Sch9 немесе Sch9 және Ras2 екеуі де) Saccharomyces cerevisiae-ны тотығу стрессінен немесе химиотерапиялық препараттардан қорғауды конститутивтік белсенді онкогенді экспрессиялайтын ашытқы жасушаларымен салыстырғанда 100 есеге дейін арттырды. Каунтерпарт Ras2val19.

Ұқсас нәтижелер сүтқоректілердің жасушаларында алынды: глюкозасы төмен ортаның әсері тінтуірдің бастапқы глия жасушаларын сутегі асқын тотығының немесе циклофосфамидтің (прооксидант химиотерапевтік) уыттылығынан қорғады, бірақ тінтуірдің, егеуқұйрықтың және адамның глиомасының және нейробластоманың қатерлі ісік жасушаларының линияларын қорғамады. Осы бақылауларға сәйкес, 2 күн ораза ұстамаған тышқандармен салыстырғанда жоғары дозалы этопозидпен емделген тышқандардың өмір сүруін тиімді арттырды және нейробластоманың өмір сүруін арттырды аллогрансплантациялы тышқандар ашылмаған ісіктері бар тышқандармен салыстырғанда12.

Кейінгі зерттеулер аштыққа жауап ретінде төмендеген IGF1 сигналының циклофосфамидтен және тотығуға қарсы қосылыстардан глиома және нейробластома жасушаларын емес, бастапқы глия мен нейрондарды қорғайтынын және тышқан эмбрионының фибробласттарын доксорубициннен қорғайтынын анықтады29. Бауыр IGF1 тапшылығы бар (LID) тышқандар, айналымдағы IGF1 деңгейлерінің 70-80%-ға төмендеуін көрсететін шартты бауыр Igf1 генінің жойылуы бар трансгенді жануарлар (тышқандардағы 72 сағаттық ашығу нәтижесінде қол жеткізілген деңгейлерге ұқсас деңгейлер) 29,125 XNUMX қорғалған. доксорубицинді қоса алғанда, сыналған химиотерапиялық препараттардың төрттен үшеуі.

Гистологиялық зерттеулер доксорубицинмен емделген бақылау тышқандарында ғана доксорубицин тудырған жүрек миопатиясының белгілерін көрсетті, бірақ LID тышқандарында емес. Доксорубицинмен емделген меланома тудыратын жануарлармен жүргізілген эксперименттерде бақылау және LID тышқандары арасында аурудың өршуі тұрғысынан ешқандай айырмашылық байқалмады, бұл IGF1 деңгейінің төмендеуі арқылы рак клеткаларының химиотерапиядан қорғалмағанын көрсетеді. Тағы да, ісіктері бар LID тышқандары доксорубициннің уыттылығына төтеп беру қабілетінің арқасында бақылау жануарларымен салыстырғанда тірі қалудың керемет артықшылығын көрсетті29. Осылайша, тұтастай алғанда, бұл нәтижелер IGF1 төмендеу реттелуі ораза ұстау химиотерапияның төзімділігін арттыратын негізгі механизм екенін растады.

Дексаметазон да, mTOR тежегіштері де олардың құсуға қарсы және құсуға қарсы тиімділігіне байланысты онкологиялық ауруларды емдеуде кеңінен қолданылады. аллергияға қарсы (яғни кортикостероидтар) немесе олар үшін ісікке қарсы қасиеттері (яғни кортикостероидтар және mTOR тежегіштері). Дегенмен, олардың негізгі және жиі дозаны шектейтін жанама әсерлерінің бірі болып табылады гипергликемия. Глюкозаның cAMP® PKA жоғарылауы туралы түсінікке сәйкес сигнал беру химиотерапиялық препараттардың уыттылығына төзімділікті төмендетеді12,26,126, дексаметазон екеуі де және рапамицин тышқан кардиомиоциттері мен тышқандардағы доксорубициннің уыттылығын арттырады26. Бір қызығы, аштық немесе инсулин инъекциялары арқылы айналымдағы глюкоза деңгейін төмендету арқылы мұндай уыттылықты жоюға болатын26.

Бұл араласулар AMPK белсенділігін арттыра отырып, PKA белсенділігін төмендетеді және осылайша EGR1 белсендіреді, бұл cAMP® PKA сигналының EGR1 арқылы аштықтан туындаған DSR-ге делдалдық жасайтынын көрсетеді (26 сілтеме). EGR1 сондай-ақ жүрек тінінде жүрек тінінде жүрек-тамырлық натрийуретикалық пептид (ANP) және В-типті натрийуретикалық пептид (BNP) сияқты кардиопротекторлық пептидтердің экспрессиясына ықпал етеді, бұл доксорубицинге төзімділікке ықпал етеді. Сонымен қатар, ораза және/немесе аусыл аутофагияны күшейту арқылы тышқандарды доксорубицин тудыратын кардиомиопатиядан қорғауы мүмкін, бұл дисфункционалды митохондрияларды жою және улы агрегаттарды жою арқылы реактивті оттегі түрлерін (ROS) өндіруді азайту арқылы жасушалық денсаулықты жақсартуы мүмкін.

Жасушалардағы химиотерапияның уыттылығын азайтуға және химиотерапиямен емделген тышқандардың өмір сүруін арттыруға қоса, ораза ұстау циклдері сүйек кемігінің регенерациясын тудырады және циклофосфамидтен туындаған иммуносупрессияның алдын алады, PKA және IGF1-ге байланысты. Осылайша, сенімді клиникаға дейінгі нәтижелер химиотерапияның төзімділігін арттыру және негізгі жанама әсерлерді болдырмау үшін ораза және аусылдың әлеуетін көрсетеді. Бастапқы клиникалық деректер осы әлеуетке қосымша қолдау көрсететіндіктен, бұл клиникаға дейінгі зерттеулер негізгі соңғы нүкте ретінде TEAE-мен рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде аусыл ауруын бағалау үшін күшті негіздеме жасайды.

Дифференциалды стресс сезімталдығы: қатерлі ісік жасушаларының өлімін арттыру

Егер жалғыз қолданылса, көптеген диеталық араласулар, соның ішінде ораза және аусыл ауруының қатерлі ісіктің өршуіне қарсы әсері шектеулі. Дифференциалды стресс сенсибилизациясы (DSS) гипотезасына сәйкес, ораза ұстау немесе FMD-ны екінші емдеумен біріктіру әлдеқайда перспективалы11,12. Бұл гипотеза рак клеткалары шектеулі оттегі мен қоректік заттардың концентрациясына бейімделе алғанымен, рак клеткаларының көптеген түрлері аштық пен химиотерапияның үйлесімі нәтижесінде пайда болатын қоректік заттар жетіспейтін және уытты ортада өмір сүруге мүмкіндік беретін өзгерістерді жүзеге асыра алмайды деп болжайды. , Мысалға. Сүт безі обыры, меланома бойынша ерте тәжірибелер және глиома жасушалары ораза ұстауға жауап ретінде пролиферациямен байланысты гендердің немесе рибосома биогенезінің және құрастыру гендерінің экспрессиясының парадоксальды жоғарылауын тапты11,12. Мұндай өзгерістер күтпеген AKT және S6K белсендіруімен, ROS және ДНҚ зақымдалуына бейімділікпен және сенсибилизация ДНҚ-ны зақымдайтын препараттарға (DSS арқылы)11.

Біз қатерлі ісік жасушаларының өзгерген жағдайларға дұрыс емес реакциясын, соның ішінде IGF1 және глюкоза деңгейінің төмендеуін аштық немесе аусыл ауруының негізгі механизмі ретінде қарастырамыз. ісікке қарсы осы диеталық араласулардың қасиеттері және олардың қатерлі ісікке қарсы емдеудің қалыпты және қатерлі жасушаларға әсерін бөлу үшін ықтимал пайдалылығы11,12 (1-сурет). DSS гипотезасына сәйкес, ораза ұстаудың немесе аусылдың мерзімді циклдері көптеген түрлердің өсуін бәсеңдетуге жеткілікті. ісік тінтуірдегі қатты ісік жасушаларынан бастап лимфоидты лейкоз жасушаларына дейінгі жасушалар және ең бастысы, рак клеткаларын химиотерапияға, сәулелік терапияға және тирозинкиназа тежегіштеріне (TKIs) сенсибилизациялау үшін 11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Глюкозаның қолжетімділігін азайту және май қышқылының ?-тотығуын жоғарылату арқылы ораза немесе аусыл аурулары сонымен қатар қоректік заттарға өте нашар ортада рак клеткаларының өсуін қолдау үшін қажет рак жасушаларында аэробты гликолизден (Варбург әсері) митохондриялық тотығу фосфорлануына ауысуға ықпал ете алады50 (Cурет 2). Бұл ауысу митохондриялық тыныс алу белсенділігінің жоғарылауы нәтижесінде ROS өндірісінің ұлғаюына әкеледі11 және сонымен қатар гликолизден және пентозофосфат жолынан глутатион синтезінің төмендеуіне байланысты жасушалық тотығу-тотықсыздану потенциалының төмендеуін қамтуы мүмкін50. ROS ұлғаюының және антиоксидантты қорғаныстың төмендеуінің бірлескен әсері рак жасушаларында тотығу стрессін күшейтеді және химиотерапевтикалық препараттардың белсенділігін арттырады. Атап айтқанда, жоғары лактат өндірісімен көрсетілген жоғары гликолитикалық белсенділік қатерлі ісіктің бірнеше түрлерінде агрессивтілік пен метастаздық бейімділікті болжайтындықтан129, ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының Варбургке қарсы әсерлері агрессивті және метастатикалық ісікке қарсы әсіресе тиімді болуы мүмкін.

Метаболизмнің өзгеруінен басқа, ораза немесе аусыл ауруы ұйқы безінің қатерлі ісігі жасушаларында DSS-ті дамытатын басқа өзгерістерді тудырады. Ораза экспрессия деңгейін арттырады тепе-теңдік нуклеозидті тасымалдаушы 1 (ENT1), гемцитабиннің плазмалық мембрана арқылы тасымалдаушысы, бұл препараттың белсенділігінің жақсаруына әкеледі128. Сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларында ораза SUMO2-делдалдық және/немесе SUMO3-делдалдық REV1 модификациясын, ДНҚ-полимеразаны және p53-байланыстырушы протеинді127 тудырады. Бұл модификация REV1-тің p53 тежеу ​​қабілетін төмендетеді, бұл про-апоптотикалық гендердің p53-делдалдық транскрипциясының жоғарылауына және, сайып келгенде, қатерлі ісік жасушаларының жойылуына әкеледі (2-сурет). Ораза сонымен қатар MAPK сигнализациясының тежелуін күшейту және осылайша E2F транскрипция факторына тәуелді ген экспрессиясын блоктау, сонымен қатар глюкозаны қабылдауды азайту арқылы рак клеткаларының өсуін және/немесе өлімін тоқтату үшін әдетте қолданылатын TKI-лардың қабілетін арттырады17,54.

Ақырында, ораза лептиндік рецепторларды және оның төменгі ағынын жоғарылатуы мүмкін сигнал беру протеиннің PR/SET домені 1 (PRDM1) арқылы және сол арқылы В-жасушасы мен Т-жасушаның жедел лимфобластикалық инициациясын тежейді және прогрессиясын кері қайтарады. лейкемия (БАРЛЫҚ), бірақ жедел миелоидты емес лейкемия (AML)55. Бір қызығы, тәуелсіз зерттеу В-жасушаларының прекурсорлары PAX5 және IKZF1 транскрипция факторларымен байланысты глюкоза мен энергиямен қамтамасыз етуде созылмалы шектеу күйін көрсететінін көрсетті (130-шы сілтеме). В-жасушасына дейінгі ALL жағдайларының 80%-дан астамында болатын осы екі ақуызды кодтайтын гендердегі мутациялар глюкозаны қабылдауды және ATP деңгейін жоғарылататыны көрсетілген. Дегенмен, preB-ALL жасушаларында PAX5 және IKZF1 қалпына келтіру энергетикалық дағдарысқа және жасушалардың жойылуына әкелді. Алдыңғы зерттеумен бірге алынған бұл жұмыс БАРЛЫҚ ораза ұстаған кездегі қоректік заттар мен энергия шектеулеріне сезімтал болуы мүмкін екенін көрсетеді, бұл ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының тиімділігін тексеруге жақсы клиникалық үміткер болуы мүмкін.

Айта кету керек, рак клеткаларының көптеген түрлері, соның ішінде AML29, ораза ұстау немесе аусыл ауруынан туындайтын метаболикалық өзгерістерді айналып өту арқылы төзімділікке ие болуы мүмкін, бұл көптеген ісіктерді сипаттайтын метаболикалық гетерогенділікпен одан әрі артады129. Осылайша, жақын болашақтағы негізгі мақсат биомаркерлер арқылы осы диеталық режимдерге ең сезімтал қатерлі ісік түрлерін анықтау болады. Екінші жағынан, стандартты терапиямен біріктірілгенде, ораза ұстау немесе аусыл ауруы қатерлі ісік тінтуірінің үлгілерінде төзімділіктің сирек болуына әкелді және химиотерапиямен біріктірілген аштыққа төзімділік in vitro зерттеулерінде де сирек кездеседі, бұл терапияны анықтаудың маңыздылығын атап көрсетеді: Аусылмен үйлескенде, қалыпты жасушалар мен тіндерге аз уыттылығы бар рак клеткаларына күшті уытты әсер етеді11,17,50,55-57,59,124.

Ораза немесе аусыл арқылы ісікке қарсы иммунитетті арттыру

Соңғы деректер ораза ұстау немесе аусыл ауруының өздігінен және көбінесе химиотерапиямен біріктірілгенде лимфоидты туа біткендердің кеңеюін қоздыратынын көрсетеді және ісік әртүрлі механизмдер арқылы иммундық шабуыл25,56,60,124. Аусыл рак клеткаларында in vivo тотығу зақымдануынан және апоптоздан қорғауды қамтамасыз ететін HO1 ақуызының экспрессиясын төмендетті, бірақ қалыпты жасушаларда HO1 экспрессиясын жоғарылатты124,131. Қатерлі ісік жасушаларында HO1 төмендеу реттелуі CD8+ ісікке инфильтрацияланатын лимфоциттерге тәуелді цитотоксичность арттыру арқылы аусыл тудырған хемосенсибилизацияға делдал болады, бұл реттегіш Т-жасушаларының төмендеу реттелуімен жеңілдетілуі мүмкін124 (Cурет 2). Ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының және CR миметиктерінің ісікке қарсы иммундық бақылауды жақсарту қабілетін растаған басқа зерттеу ораза ұстаудың немесе аусылдың ісікке қарсы әсерлері аутофагияға қабілетті, бірақ аутофагия жетіспейтін ісіктерге қолданылуы мүмкін екенін білдіреді56. Соңында, тінтуірдің тоқ ішек қатерлі ісігінің үлгісіндегі 2 апта бойы балама күндізгі ораза ұстаудың жақында жүргізілген зерттеуі рак клеткаларында аутофагияны белсендіру арқылы ораза CD73 экспрессиясын төмендететінін және нәтижесінде рак жасушаларының иммуносупрессивті аденозин өндірісін төмендететінін көрсетті60. Сайып келгенде, аштық арқылы CD73 төмендетілуі макрофагтардың M2 иммуносупрессивті фенотипіне ауысуын болдырмау үшін көрсетілді (Cурет 2). Осы зерттеулерге сүйене отырып, аусылдар иммундық бақылау пунктінің тежегіштері132, қатерлі ісікке қарсы вакциналар немесе басқа дәрілердің орнына немесе олармен үйлесімде әсіресе пайдалы болуы мүмкін деп болжауға болады. ісікке қарсы иммунитет, соның ішінде кейбір дәстүрлі химиотерапия133.

Тышқан үлгілеріндегі ісікке қарсы диеталар

Жалпы, жануарлардың қатерлі ісігінің үлгілеріндегі ораза немесе аусыл ауруларының клиникаға дейінгі зерттеулерінің нәтижелері, оның ішінде метастаздық қатерлі ісікке арналған үлгілер (2-кесте) мерзімді аштық немесе аусылдың плейотропты ісікке қарсы әсерге қол жеткізетінін және қорғаныс және қалпына келтіретін әсерлер көрсете отырып, химиотерапевтиктер мен ТКИ белсенділігін күшейтетінін көрсетеді. көптеген мүшелерде22,25. Ораза ұстаусыз және/немесе аусыл ауруынсыз бірдей әсерге қол жеткізу үшін алдымен сәйкестендіру, содан кейін бірнеше тиімді, қымбат және жиі уытты препараттарды қолдану қажет және сау жасушаларды қорғаудың артықшылығы жоқ болуы мүмкін. Бір қызығы, кем дегенде екі зерттеуде химиотерапиямен біріктірілген ашығу ісіктердің толық регрессиясына немесе емделген жануарлардың тұрақты бөлігінде ұзақ өмір сүруге қол жеткізуге қабілетті жалғыз араласу болды11,59.

Созылмалы КД-да а ісік монотерапия ретінде қолданғанда өсуді баяулататын әсер, әсіресе ми ісігі тінтуірінің үлгілерінде77,78,80-82,84,134. Созылмалы KD-де ұсталған тышқандардағы глиомалар гипоксия маркерінің 9-карбоангидразасының және гипоксия-индукцияланатын 1? факторының экспрессиясының төмендеуіне, ядролық фактордың-?B белсенділенуінің төмендеуіне және тамырлық маркер экспрессиясының төмендеуіне (яғни, тамыр эндотелийінің өсу факторы 2 рецепторы, матрицалық металлопротеиназа 2 және виментин)86. Глиоманың интракраниальды тінтуір үлгісінде КД-мен қоректенетін тышқандар өсті ісік-реактивті туа біткен және бейімделген иммундық жауаптар, олар негізінен CD8+ Т жасушалары79 делдалдық. КД карбоплатиннің, циклофосфамидтің белсенділігін және глиома, өкпе обырында радиотерапияны жақсартатыны көрсетілді. және нейробластома тінтуірінің үлгілері73�75,135. Сонымен қатар, жақында жүргізілген зерттеу КД PI3K ингибиторларымен бірге өте пайдалы болуы мүмкін екенін көрсетті72. Инсулинді блоктау арқылы сигнал беру, бұл агенттер бауырда гликогеннің ыдырауына ықпал етеді және қаңқа бұлшықетінде глюкозаның сіңірілуіне жол бермейді, бұл өтпелі кезеңге әкеледі. гипергликемия және ұйқы безінен инсулиннің компенсаторлық босап шығуына («инсулин кері байланысы» деп аталатын құбылыс). Өз кезегінде бұл көтеру ұзаққа созылуы мүмкін инсулин деңгейінде, әсіресе инсулинге төзімділігі бар емделушілерде, PI3K�mTOR-ны қайта белсендіреді. сигнал беру in ісіктер, осылайша PI3K тежегіштерінің пайдасын қатты шектейді. КД осы препараттарға жауап ретінде инсулин кері байланысының алдын алуда және олардың тінтуірдегі ісікке қарсы белсенділігін жақсартуда өте тиімді екендігі көрсетілді. Соңында, тышқан ісігінен туындаған кахексия үлгісіндегі (MAC16 ісіктері) зерттеуге сәйкес, KD ісікпен ауыратын науқастарда майдың және майсыз дене массасының жоғалуын болдырмауға көмектесуі мүмкін85.

CR тінтуірдің генетикалық қатерлі ісігінің үлгілерінде, өздігінен ісік пайда болуы бар тінтуір модельдерінде және канцерогендік индукцияланған қатерлі ісік тінтуірінің үлгілерінде, сондай-ақ маймылдарда ісік пайда болуын азайтты91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Керісінше, зерттеу орта жастағы CR шын мәнінде C57Bl/6 тышқандарындағы плазмалық жасушалардың ісіктерінің жиілігін арттыратынын анықтады139. Дегенмен, сол зерттеуде CR сонымен қатар максималды өмір сүру ұзақтығын шамамен 15%-ға ұзартты және қатерлі ісік ауруының байқалған артуы CR-ден өткен тышқандардың өмір сүру ұзақтығының жоғарылауымен байланысты болды. ісік тудыратын CR өтетін тышқандар өлді және пайызы ісік тудыратын CR-дан өтіп жатқан тышқандар өлді. Осылайша, авторлар CR бар лимфоидты ісіктердің дамуын және/немесе дамуын тежейді деген қорытындыға келді. Кеміргіштердегі қатерлі ісіктің алдын алу мүмкіндігі тұрғысынан созылмалы CR мен үзіліссіз CR салыстыратын мета-талдау үзік-үзік CR гендік-инженерлік тышқан үлгілерінде тиімдірек, бірақ химиялық индукцияланған егеуқұйрықтар модельдерінде тиімдірек деген қорытындыға келді90. CR баяулауы көрсетілді ісік тінтуірдің әртүрлі рак үлгілерінде, соның ішінде аналық без және ұйқы безі қатерлі ісігінде140,94 және нейробластома81 өсу және/немесе тінтуірдің өмір сүруін ұзарту.

Маңыздысы, CR бірнеше қатерлі ісік үлгілерінде ісікке қарсы емнің белсенділігін жақсартты, соның ішінде простата обырына қарсы антиIGF1R антиденесінің (ганитумаб) белсенділігі141, нейробластома жасушаларына135 циклофосфамид және HRAS-G12V өзгерген өлмейтін нәресте жасушаларының ксеногрансплантацияларында аутофагияны тежеу100. Дегенмен, CR немесе KD ісікке қарсы терапиямен бірге ораза ұстауға қарағанда тиімді емес сияқты. Тінтуірлерді зерттеу тек ораза ұстаудан айырмашылығы, CR жалғыз тері астындағы өсіп келе жатқан GL26 тышқан глиомаларының өсуін төмендете алмайтынын және қысқа мерзімді аштықтан айырмашылығы, CR тері астындағы 4T1 кеудеге қарсы цисплатин белсенділігін арттырмайтынын көрсетті. ісіктер51. Сол зерттеуде ораза доксорубициннің төзімділігін арттыруда CR және KD қарағанда айтарлықтай тиімдірек болды51. Ораза немесе аусыл болса да, CR және KD бір-біріне әсер етіп, модуляциялауы мүмкін сигнал беру жолдар, ораза немесе аусыл бірнеше күнге созылатын қарқынды жедел кезеңде мұндай механизмдерге қатты әсер етуі мүмкін.

Содан кейін қайта тамақтандыру кезеңі мүмкін артықшылық бүкіл организмнің гомеостазын қалпына келтіру, сонымен қатар оны тану мен жоюға ықпал ететін механизмдерді белсендіреді және күшейтеді. ісік және сау жасушаларды қалпына келтіреді. CR және KD - бұл қатерлі ісікке қарсы препараттардың әсерін жақсарту үшін қажетті белгілі бір шектерге жетпестен, қоректік заттарды сезіну жолын қалыпты түрде басуға қабілетті созылмалы араласулар, бұл үлкен салмақты және жиі үдемелі салмақ жоғалтуды жүктейді. Қатерлі ісікпен ауыратын науқастардағы созылмалы диеталық режим ретінде CR және KD-ны орындау қиын және денсаулыққа қауіп төндіруі мүмкін. CR майсыз дене массасының ауыр жоғалуына және стероидты гормондардың және мүмкін иммундық функцияның төмендеуіне әкелуі мүмкін142. Созылмалы КД да ұқсас, бірақ азырақ жанама әсерлермен байланысты143. Осылайша, стандартты терапиямен бірге қолданылған 5 күннен аз уақытқа созылатын мерзімді ораза және аусыл циклдері оның жанама әсерлерін азайта отырып, онкологиялық ауруларды емдеуді жақсартудың жоғары әлеуетіне ие. Атап айтқанда, мерзімдік аусылдың, созылмалы ҚД комбинациясының әсерін зерттеу маңызды болады және стандартты терапия, әсіресе глиома сияқты агрессивті ісіктерді емдеуге арналған.

Қатерлі ісіктің алдын алудағы ораза және аусыл

Жануарларға, соның ішінде маймылдарға108,109,144 және адамдарға жүргізілген эпидемиологиялық зерттеулер мен зерттеулер созылмалы CR және мерзімді аштық және/немесе аусыл ауруының адамдарда қатерлі ісіктің алдын алатын әсері болуы мүмкін деген түсінікке қолдау көрсетеді. Осыған қарамастан, CR сәйкестік мәселелеріне және ықтимал жанама әсерлерге байланысты жалпы халық арасында әрең жүзеге асырылуы мүмкін115. Осылайша, артықшылық беретін (немесе аулақ болу керек) тағамдардың дәлелді ұсыныстары, сондай-ақ қатерлі ісік қаупін азайту үшін өмір салты бойынша ұсыныстар қалыптасып келе жатқанымен6,8,9,15, ендігі мақсат - жақсы төзімді, мерзімдік өнімдерді анықтау және, мүмкін стандарттау. төмен немесе жоқ жанама әсерлері бар диеталық режимдер және клиникалық зерттеулерде олардың қатерлі ісіктің алдын алу тиімділігін бағалаңыз.

Бұрын талқыланғандай, FMD циклдары IGF1 мен глюкозаның төмендеуін және IGFBP1 мен кетон денелерінің жоғарылауын тудырады, олар оразаның өзі туындаған өзгерістерге ұқсас өзгерістер болып табылады және аштық реакциясының биомаркерлері болып табылады22. C57Bl/6 тышқандары (өздігінен дамитын ісіктер, ең алдымен лимфомалар, олар қартайған кезде) орта жастан бастап айына екі рет 4 күн бойы осындай аусылмен және аусыл циклдері арасындағы кезеңде адлибитум диетасымен тамақтандырылды, ісіктердің жиілігі бақылаудағы тышқандарда шамамен 70%-дан төмендеді. аусыл тобындағы тышқандардың диетасын шамамен 40%-ға дейін (жалпы 43%-ға қысқарту)22. Сонымен қатар, аусыл ісікке байланысты өлім-жітімнің пайда болуын 3 айдан астам уақытқа кейінге қалдырды және көптеген патологиялық зақымданулары бар жануарлардың саны аусыл тышқандарына қарағанда бақылау тобында үш еседен астам жоғары болды, бұл көптеген ісіктер аусыл тышқандарында агрессивті немесе жақсы емес болды.

Орта жастағы тышқандарда барлығы 4 ай бойы жүргізілген балама күндік оразаның алдыңғы зерттеуі де ораза ұстау лимфома ауруын азайтып, оны 33%-дан (бақылау тышқандары үшін) 0%-ға (аш ұстағандарда) жеткізгенін көрсетті. жануарлар)145, дегенмен зерттеудің қысқа ұзақтығына байланысты бұл аштық режимінің алдын алғаны немесе жай ғана кешіктіргені белгісіз. ісік басталуы. Сонымен қатар, балама күндік ораза айына 15 күн тек сумен толық ораза ұстауды талап етеді, ал жоғарыда сипатталған FMD экспериментінде тышқандар айына 8 күн ғана тамақтың шектеулі мөлшерін қамтамасыз ететін диетаға орналастырылды. Адамдарда айына бір рет 3 күндік аусыл ауруының 5 циклі іштің семіздігін және қабыну маркерлерін, сондай-ақ осы маркерлердің деңгейі жоғарылаған субъектілерде IGF1 және глюкоза деңгейін төмендететіні көрсетілген62, бұл аусыл ауруын мерзімді пайдалану ықтимал болуы мүмкін екенін көрсетеді. Семіздікке немесе қабынуға байланысты, сонымен қатар адамдардағы басқа да қатерлі ісіктерге профилактикалық әсер етеді, бұл тышқандар үшін көрсетілген22.

Сондықтан клиникаға дейінгі зерттеулердің перспективалы нәтижелері аусылдың қауіп факторларына әсері туралы клиникалық деректермен біріктірілді. қартаюмен байланысты аурулар, соның ішінде қатерлі ісік62, қатерлі ісік ауруларының алдын алудың тиімді құралы ретінде аусылдардың болашақ рандомизацияланған зерттеулеріне, сондай-ақ басқа да ауруларға қолдау көрсетеді. қартаюмен байланысты адамдардағы созылмалы жағдайлар.

Онкологиядағы клиникалық қолдану мүмкіндігі

Бүгінгі күні химиотерапиядан өтіп жатқан науқастардағы ораза және аусылдың төрт техникалық-экономикалық негіздемесі жарияланды52,53,58,61. Сүт безінің, простата безінің, аналық бездің, жатырдың, өкпенің және өңештің обырын қоса алғанда, қатерлі ісіктің әртүрлі түрлері диагнозы қойылған, химиотерапиядан 10 сағат бұрын және/немесе химиотерапиядан кейін 140 сағатқа дейін өз еркімен ораза ұстаған 56 пациенттен тұратын жағдайлар сериясында елеулі жанама әсерлер туындамаған. Оразаның өзі аштық пен ессіздіктен басқа хабарланған58. Ораза кезінде және онсыз химиотерапиядан өткен пациенттер (алты) ораза кезінде шаршау, әлсіздік және асқазан-ішек жолдарының жағымсыз әсерлері айтарлықтай төмендегенін хабарлады. Сонымен қатар, қатерлі ісіктің дамуын бағалауға болатын пациенттерде ораза ісік көлемінің немесе ісік маркерлерінің химиотерапиядан туындаған төмендеуіне жол бермеді. Басқа зерттеуде неоадъювантты таксотер, адриамицин және циклофосфамид (TAC) химиотерапиясын алатын HER13 (сонымен қатар ERBB2 деп те белгілі) теріс, сүт безі обырының II/III сатысы бар 2 әйел химиотерапияны бастаудан 24 сағат бұрын және одан кейін аштыққа (тек суға) рандомизацияланған. стандартты нұсқауларға сәйкес тамақтануға 52.

Қысқа мерзімді аштық жақсы төзімді болды және химиотерапиядан кейін 7 күннен кейін эритроциттер мен тромбоциттер орташа санының төмендеуін азайтты. Бір қызығы, бұл зерттеуде ?-H2AX деңгейлері (ДНҚ зақымдануының маркері) химиотерапиядан кейін 30 минуттан кейін ашқарақ емделушілердегі лейкоциттерде жоғарылады, бірақ ораза ұстаған науқастарда емес. Платина негізіндегі химиотерапиядан өтіп жатқан емделушілерде аштық дозасын жоғарылату кезінде 20 пациент (негізінен не уротелий, аналық без немесе сүт безі қатерлі ісігінен емделген) 24, 48 немесе 72 сағатқа (химиялық терапиядан 48 сағат бұрын және химиотерапиядан кейін 24 сағатқа бөлінген) рандомизацияланған. )53. Техникалық-экономикалық критерийлер (артық уыттылықсыз аштық кезеңінде тәулігіне 200 ккал тұтынатын әрбір когортадағы алты субъектінің үш немесе одан да көпі ретінде анықталған) орындалды. Оразаға байланысты уыттылық әрқашан дәрежелі болды 2 немесе одан төмен, ең жиі шаршау, бас ауруы және бас айналу. Алдыңғы зерттеудегідей, бұл шағын сынақта кем дегенде 48 сағат аштыққа (бар болғаны 24 сағат ашқан субъектілермен салыстырғанда) лейкоциттердегі ДНҚ зақымдануының төмендеуі (комета талдауы арқылы анықталған) анықталуы мүмкін. Сонымен қатар, 3 және 4 сағат ораза ұстаған емделушілерде небәрі 48 сағат ораза ұстағандармен салыстырғанда 72-ші немесе 24-ші дәрежелі нейтропенияға қатысты маңызды емес тенденция да құжатталған.

Жақында сүт безі немесе аналық без обыры бар 34 пациенттің өмір сүру сапасына және химиотерапияның жанама әсерлеріне аусылдың әсерін бағалайтын рандомизацияланған кроссоверлік клиникалық сынақ жүргізілді61. аусылдан тұрды күнделікті химиотерапия басталғанға дейін 400-36 сағат бұрын басталып, химиотерапия аяқталғаннан кейін 48 сағатқа дейін созылатын, ең алдымен шырындар мен сорпалар арқылы <24 ккал калориялық тұтыну. Бұл зерттеуде аусыл химиотерапияның өмір сүру сапасының төмендеуіне жол бермеді, сонымен қатар шаршауды азайтты. Тағы да, аусылдың елеулі жағымсыз оқиғалары туралы хабарланған жоқ. Қазіргі уақытта АҚШ пен Еуропаның ауруханаларында химиотерапиямен немесе басқа белсенді емдеу түрлерімен біріктірілген аусыл ауруының бірнеше басқа клиникалық сынақтары жалғасуда, ең алдымен сүт безі немесе қуық асты безінің қатерлі ісігі диагнозы бар науқастарда63,65-68. Бұл аусылдың қауіпсіздігі мен орындылығын бағалауға арналған бір қолды клиникалық зерттеулер немесе аусылдың химиотерапияның уыттылығына немесе химиотерапия кезінде пациенттердің өмір сапасына әсеріне бағытталған рандомизацияланған клиникалық зерттеулер. Барлығы бұл зерттеулер қазір 300-ден астам пациентті тіркеді және олардың алғашқы нәтижелері 2019 жылы қол жетімді болады деп күтілуде.

Клиникадағы қиындықтар

Мерзімді аштықты немесе аусыл ауруын онкологияда зерттеу алаңдаушылық туғызбайды, әсіресе диеталық режимнің бұл түрі дұрыс тамақтанбауды, саркопенияны тудыруы мүмкін. және бейім немесе әлсіз пациенттердегі кахексия (мысалы, химиотерапия нәтижесінде анорексия дамитын науқастар) 18,19. Дегенмен, қазір жарияланған химиотерапиямен біріктірілген ораза ұстаудың клиникалық зерттеулерінде ауыр (3 дәрежеден жоғары) салмақ жоғалту немесе дұрыс тамақтанбау жағдайлары хабарланбаған және ораза кезінде салмағын жоғалтқан пациенттер әдетте салмағын жоғалтуға дейін қалпына келтірді. анықталған зиянсыз кейінгі цикл. Осыған қарамастан, біз алтын стандартты тәсілдер18,19,146-150 арқылы мерзімді анорексия және тамақтану күйін бағалау осы зерттеулердің ажырамас бөлігі болуы керек және ораза ұстау және/немесе аусыл ауруына шалдыққан науқастарда кез келген келесі тағамдық бұзылулар тез түзетілуін ұсынамыз.

Қорытындылар

Мерзімді ашығу немесе аусыл аурулары тінтуірдің қатерлі ісігінің үлгілерінде үнемі күшті ісікке қарсы әсерлерді көрсетеді, соның ішінде химиотерапия мен TKI-ны күшейту және ісікке қарсы иммунитетті іске қосу мүмкіндігі. Аусыл циклдері созылмалы диеталық режимдерге қарағанда тиімдірек, өйткені олар пациенттерге аусыл кезінде тамақты үнемі тұтынуға, циклдар арасында қалыпты диетаны сақтауға мүмкіндік береді және салмақ жоғалтуға және иммундық және эндокриндік жүйелерге, мүмкін, зиянды әсерге әкелмейді. Атап айтқанда, автономды терапия ретінде мерзімді аштық немесе аусыл циклдері анықталған ісіктерге қарсы шектеулі тиімділікті көрсетуі мүмкін. Шындығында, тышқандарда ораза ұстау немесе аусыл ауруы химиотерапияға ұқсас бірқатар ісік ауруларының өршуіне әсер етеді, бірақ олар қатерлі ісіксіз өмір сүруге әкелетін қатерлі ісік препараттарымен біріктірілген әсерге сирек сәйкес келеді11,59. Осылайша, біз тінтуір модельдері 11,59 ұсынғандай, пациенттерде қатерлі ісіксіз өмір сүруге ықпал ететін ең жоғары әлеуетке ие стандартты емдеумен мерзімді FMD циклдарының тіркесімі болып табылады (Cурет 3).

Бұл комбинация бірнеше себептерге байланысты әсіресе күшті болуы мүмкін: біріншіден, қатерлі ісікке қарсы препараттар және басқа терапия тиімді болуы мүмкін, бірақ пациенттердің бір бөлігі жауап бермейді, өйткені рак клеткалары өмір сүруге әкелетін балама метаболикалық стратегияларды қабылдайды. Бұл альтернативті метаболикалық режимдерді глюкозаның, кейбір аминқышқылдарының, гормондардың және өсу факторларының жетіспеушілігіне немесе өзгеруіне, сондай-ақ жасуша өліміне әкелетін басқа да белгісіз жолдарға байланысты аштық немесе аусыл жағдайында ұстап тұру әлдеқайда қиын. Екіншіден, ораза ұстау немесе FMD қарсылықты алуды болдырмайды немесе азайтады. Үшіншіден, ораза немесе жұқпалы аурулар қалыпты жасушалар мен мүшелерді қатерлі ісікке қарсы көптеген дәрілердің жанама әсерлерінен қорғайды. Клиникаға дейінгі және клиникалық дәлелдемелер негізінде (IGF1, висцеральды майдың төмендеуі кезінде) орындылығы, қауіпсіздігі және тиімділігі және жүрек-қан тамырлары қауіп факторлары), аусыл да қатерлі ісіктің алдын алуда зерттелетін өміршең диеталық тәсіл ретінде көрінеді. Оларды анықтау болашақтағы маңызды міндет болмақ ісіктер бұл ораза немесе аусыл ауруынан пайда көретін ең жақсы үміткерлер. Тіпті ораза ұстауға немесе аусыл ауруына азырақ жауап беретін қатерлі ісік түрлерінде де төзімділік тетіктерін анықтау және осы төзімділікті қалпына келтіруге қабілетті препараттармен араласу мүмкін болуы мүмкін. Керісінше, диетаның басқа түрлерімен, әсіресе калориялары жоғары болса, сақтық таныту керек, өйткені олар шиеленісуі және тежелуі мүмкін емес. өсу кейбір ісік аурулары. Мысалы, КД артады өсу тышқандардағы мутацияланған BRAF бар меланома моделі123, сондай-ақ тінтуірдің AML үлгісінде аурудың дамуын жеделдету туралы хабарланды72.

Сонымен қатар, аусылдарды әсер ету механизмдерін түсіне отырып қолдану өте маңызды, өйткені олардың потенциалы қате қолданылған жағдайда жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Мысалы, егеуқұйрықтарды тамақтандырмас бұрын аш ұстаған және күшті канцерогенмен емдегенде, бұл бауырда, тоқ ішекте аберрантты ошақтардың өсуіне әкелді. және ораза ұстамаған егеуқұйрықтармен салыстырғанда тік ішек 151,152. Бұл әсерге қатысатын механизмдер түсініксіз болса да, бұл ошақтар нәтиже бермеуі мүмкін ісіктер, бұл зерттеулер химиотерапиямен емдеу мен қалыпты диетаға оралу арасындағы ең аз 24-48 сағат аралығы аштықтан кейін қайта тамақтандыру кезінде пайда болатын қайта өсу сигналдарын химиотерапия сияқты уытты препараттардың жоғары деңгейімен біріктірмеу үшін маңызды екенін көрсетеді. Химиотерапиядан өтіп жатқан пациенттердегі ораза немесе аусыл ауруының клиникалық зерттеулері оның орындылығы мен жалпы қауіпсіздігін қолдайды52,53,58,61. 34 пациентті қамтитын шағын өлшемді рандомизацияланған сынақта аусыл науқастарға химиотерапия кезінде өмір сапасын сақтауға және шаршауды азайтуға көмектесті61. Сонымен қатар, алдын ала деректер ораза ұстау немесе аусыл ауруының төмендеуі мүмкін екенін болжайды химиотерапия индукцияланған Науқастардағы сау жасушалардағы ДНҚ зақымдалуы52,53.

Қатерлі ісікке шалдыққан науқастарда аусыл ауруларының жүргізіліп жатқан клиникалық зерттеулері 63,65-68 мезгілдік аусылдарды кәдімгі ісікке қарсы агенттермен бірге тағайындау соңғысының төзімділігі мен белсенділігін жақсартуға көмектесе ме деген сұраққа нақтырақ жауап береді. Аусыл барлық емделушілерде онкологиялық емдеудің жанама әсерлерін азайтуда тиімді болмайтынын және олар барлық терапияның тиімділігін арттыру үшін жұмыс істемейтінін ескеру маңызды, бірақ олардың кем дегенде бір бөлігі үшін және мүмкін, мұны істеу үшін үлкен әлеуеті бар. науқастардың және есірткінің негізгі бөлігі үшін. Әлсіз немесе дұрыс тамақтанбаған пациенттер немесе жеткіліксіз тамақтану қаупі бар емделушілер ораза ұстау немесе аусыл ауруының клиникалық зерттеулеріне тіркелмеуі керек, сондай-ақ клиникалық зерттеулер барысында пациенттердің тамақтану жағдайы мен анорексия мұқият бақылануы керек. Сәйкес ақуыздарды, маңызды май қышқылдарын, витаминдерді қабылдау және минералдар, мүмкіндігінше, бұлшықетті арттыруға бағытталған жеңіл және/немесе орташа физикалық белсенділікпен біріктірілген масса Пациенттердің сау дене салмағын сақтауы үшін ораза немесе FMD циклдары арасында қолданылуы керек18,19. Бұл мультимодальды диеталық әдіс ораза ұстаудың немесе аусылдың пайдасын барынша арттырады, сонымен бірге пациенттерді дұрыс тамақтанбаудан сақтайды.

Әдебиеттер тізімі:

• 

• 

• 

•