Ораза және қатерлі ісік: молекулалық механизмдер және клиникалық қолдану

Алессио Ненсиони, Ирен Каффа, Сальваторе Кортеллино және Вальтер Д.Лонго

Реферат | Қатерлі ісік жасушаларының қоректік заттардың жетіспеушілігіне осалдығы және олардың белгілі бір метаболиттерге тәуелділігі қатерлі ісік ауруының жаңа белгілері болып табылады. Ораза ұстау немесе ораза ұстауға ұқсайтын диеталар (FMDs) өсу факторлары мен метаболиттер деңгейінде кең өзгерістерге әкеледі, рак клеткаларының бейімделу және өмір сүру қабілетін төмендететін орталарды тудырады және осылайша қатерлі ісік терапиясының әсерін жақсартады. Сонымен қатар, ораза немесе аусыл аурулары қалыпты, бірақ қатерлі ісік емес жасушаларда химиотерапияға төзімділікті арттырады және қалыпты тіндердің регенерациясына ықпал етеді, бұл емдеудің зиянды және өмірге қауіп төндіретін жанама әсерлерін болдырмауға көмектеседі. Пациенттер ораза ұстауды әрең қабылдаса да, жануарларға да, клиникалық зерттеулерге де төмен калориялы аусыл ауруының циклдары мүмкін және жалпы қауіпсіз екенін көрсетеді. Ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының емдеу кезінде пайда болатын жағымсыз оқиғаларға және тиімділік нәтижелеріне әсерін бағалайтын бірнеше клиникалық сынақтар жалғасуда. Біз аусыл ауруының химиотерапиямен, иммунотерапиямен немесе басқа емдеу әдістерімен үйлесуі емнің тиімділігін арттыру, қарсылықты алуды болдырмау және жанама әсерлерді азайту үшін ықтимал перспективалы стратегия болып табылады деп ұсынамыз.

Тамақтану және өмір салтына байланысты факторлар қатерлі ісік ауруының даму қаупін анықтайтын негізгі факторлар болып табылады, кейбір ісік түрлері басқаларға қарағанда диеталық әдеттерге көбірек тәуелді болады1�9. Осы түсінікке сәйкес, семіздік Құрама Штаттардағы қатерлі ісікке байланысты барлық өлім-жітімнің 14% -дан 20% -на дейін есептелінеді7 , қатерлі ісік ауруының даму қаупін азайту үшін тамақтану және физикалық белсенділік туралы нұсқауларға әкеледі6 . Сонымен қатар, қалыпты тіндердің емес, қатерлі ісік жасушаларының өсуге қарсы сигналдарға бағынбауға (онкогендік мутацияларға байланысты)10 бейімділігін және олардың ораза жағдайларына дұрыс бейімделе алмауын11,12 ескере отырып, бұл мүмкіндікке қызығушылық артуда. белгілі бір калориямен шектелген диеталар қатерлі ісіктің алдын алудың және, мүмкін, ісікке қарсы агенттердің тиімділігі мен төзімділігін арттыру құралы ретінде қатерлі ісік емдеудің ажырамас бөлігі болуы мүмкін11-13.

Соңғы онжылдықта біз онкологиялық ауруларды емдеуде бұрын-соңды болмаған өзгерістер мен тамаша жетістіктерге куә болғанымызға қарамастан14,15 ісіктерді емдеуде тиімдірек және мүмкін емдік әдістерге, сонымен қатар, сонымен қатар, ең бастысы, жағымсыз әсерлерді азайту стратегияларына маңызды қажеттілік бар. қатерлі ісік емдеудің әсері15,16. Емдеу кезінде туындайтын қолайсыз құбылыстар (TEAEs) мәселесі медициналық онкологиядағы негізгі кедергілердің бірі болып табылады15,16. Іс жүзінде қатерлі ісікпен ауыратын көптеген пациенттер ауруханаға жатқызуды және агрессивті емдеуді (мысалы, антибиотиктер, гемопоэтикалық өсу факторлары және қан құю) қажет ететін және олардың өмір сүру сапасына (мысалы, химиотерапиядан туындаған) әсер ететін қатерлі ісікпен емдеудің жедел және/немесе ұзақ мерзімді жанама әсерлерін сезінеді. перифериялық нейропатия)16. Осылайша, уыттылықты азайтудың тиімді стратегиялары кепілдендірілген және негізгі медициналық, әлеуметтік және экономикалық әсерге ие болады деп күтілуде15,16.

Ораза сау жасушаларды баяу бөлінуге және жоғары қорғалған режимге өтуге мәжбүрлейді, бұл оларды қатерлі ісікке қарсы препараттардан алынған уытты инсультациялардан қорғайды, сонымен бірге рак клеткаларының әртүрлі түрлерін осы терапевтіктерге сезімтал етеді11,12,17. Бұл жаңалық бір диеталық араласу қатерлі ісік терапиясының әртүрлі және бірдей маңызды аспектілерін шешуге көмектесуі мүмкін екенін білдіреді.

Бұл «Пікір» мақаласында біз ТЭА-ны жою үшін, сонымен қатар қатерлі ісіктің алдын алу және емдеу үшін ораза ұстау немесе ораза ұстауға ұқсайтын диеталарды (ФМД) пайдаланудың биологиялық негіздемесін талқылаймыз. Біз сондай-ақ осы эксперименттік тәсілдің ескертулерін18,19 және аштық немесе аусыл ісік ауруы бар науқастарға қолданылған жарияланған және жалғасып жатқан клиникалық зерттеулерді көрсетеміз.

Жүйелік және жасушалық оразаға жауап

Ораза негізінен май тінінен және ішінара бұлшықеттен бөлінетін көміртегі көздерін пайдалана отырып, энергия мен метаболиттерді генерациялай алатын режимге ауысумен байланысты көптеген метаболикалық жолдардың белсенділігінің өзгеруіне әкеледі. Айналымдағы гормондар мен метаболиттер деңгейінің өзгеруі жасушаның бөлінуінің төмендеуіне және метаболикалық белсенділік қалыпты жасушаларды жояды және ақырында оларды химиотерапиялық әсерлерден қорғайды11,12. Қатерлі ісік жасушалары осы аштық жағдайлары белгілеген өсуге қарсы бұйрықтарға бағынбау арқылы қалыпты жасушаларға қарама-қарсы жауап бере алады, сондықтан химиотерапияға және басқа да қатерлі ісік терапияларына сезімтал болады.

Оразаға жүйелі жауап

Оразаға жауап ішінара глюкоза, инсулин, глюкагон, өсу гормоны (GH), IGF1, глюкокортикоидтар және адреналиннің айналымдағы деңгейлерімен реттеледі. Әдетте 6-24 сағатқа созылатын алғашқы пост-сіңіру фазасында инсулин деңгейі төмендей бастайды және глюкагон деңгейі көтеріледі, бұл бауырдағы гликоген қоймаларының (шамамен 24 сағаттан кейін таусылатын) ыдырауына және нәтижесінде энергия алу үшін глюкозаның бөлінуіне ықпал етеді.

Глюкагон және инсулиннің төмен деңгейі сонымен қатар триглицеридтердің (көбінесе май тінінде сақталады) глицеринге және бос май қышқылдарына ыдырауын ынталандырады. Ораза кезінде тіндердің көпшілігі энергия үшін май қышқылдарын пайдаланады, ал ми глюкозаға және гепатоциттер өндіретін кетон денелеріне сүйенеді (кетон денелері май қышқылының тотығуынан немесе кетогендік амин қышқылдарынан түзілетін ацетил-КоА-дан түзілуі мүмкін). Оразаның кетогендік фазасында кетон денелері миллимолярлық диапазондағы концентрацияға жетеді, әдетте оразаның басынан бастап 2-3 күннен кейін басталады. Майдан алынатын глицерин және амин қышқылдарымен бірге кетон денелері глюкоза деңгейін шамамен 4 мМ (дл үшін 70 мг) концентрациясында сақтайтын глюконеогенезді белсендіреді, оны негізінен ми пайдаланады.

Глюкокортикоидтар мен адреналин сонымен қатар метаболикалық бейімделуді оразаға бағыттауға, қандағы қант деңгейін ұстап тұруға және липолизді ынталандыруға ықпал етеді20,21. Атап айтқанда, ораза GH деңгейін кем дегенде уақытша арттыра алады (глюконеогенез мен липолизді жоғарылату және перифериялық глюкозаны қабылдауды азайту үшін), ораза IGF1 деңгейін төмендетеді. Сонымен қатар, аштық жағдайында IGF1 биологиялық белсенділігі айналымдағы IGF1-мен байланысатын және оның жасуша бетінің сәйкес рецепторымен1 әрекеттесуіне жол бермейтін инсулин тәрізді өсу факторын байланыстыратын ақуыз 1 (IGFBP22) деңгейінің жоғарылауымен ішінара тежеледі.

Ақырында, ораза аштықты тежейтін адипоциттерден түзілетін айналымдағы лептин гормонының деңгейін төмендетеді, ал май қышқылының ыдырауын арттыратын адипонектин деңгейін жоғарылатады23,24. Сонымен, қорытындылай келе, сүтқоректілердің оразаға жүйелі реакциясының белгілері глюкоза мен инсулиннің төмен деңгейі, глюкагон мен кетон денелерінің жоғары деңгейі, IGF1 және лептиннің төмен деңгейі және адипонектиннің жоғары деңгейі болып табылады.

Оразаға жасушалық жауап

Сау жасушалардың оразаға жауабы эволюциялық түрде сақталады және жасушаны қорғауды қамтамасыз етеді және кем дегенде модельдік организмдерде өмір сүру ұзақтығы мен денсаулық ұзақтығын ұзартатыны көрсетілген12,22,25-31. IGF1 сигналдық каскады - ұялы деңгейде ораза ұстаудың әсерлерін делдаттауға қатысатын негізгі сигнал жолы. Қалыпты тамақтану кезінде ақуызды тұтыну және аминқышқылдарының жоғарылауы IGF1 деңгейін арттырады және AKT және mTOR белсенділігін ынталандырады, осылайша ақуыз синтезін арттырады. Керісінше, ораза кезінде IGF1 деңгейлері және төменгі ағындық сигналдар төмендейді, сүтқоректілердің FOXO транскрипция факторларының AKT арқылы тежелуін төмендетеді және осы транскрипция факторларының гендерді трансактендіруіне мүмкіндік береді, бұл гемоксигеназа 1 (HO1), супероксид дисмутаза сияқты ферменттердің белсендірілуіне әкеледі. SOD) және антиоксиданттық белсенділігі және қорғаныс әсері бар каталаза32�34. Жоғары глюкоза деңгейлері протеинкиназа А (PKA) сигналын ынталандырады, ол AMP-белсендірілген протеинкиназа (AMPK)35 негізгі энергия сенсорын теріс реттейді, бұл өз кезегінде стресске төзімділік транскрипция факторының ерте өсу реакциясы ақуыз 1 (EGR1) экспрессиясын болдырмайды. ) (ашытқыдағы Msn2 және/немесе Msn4)26,36.

Ораза және нәтижесінде глюкозаның шектелуі PKA белсенділігін тежейді, AMPK белсенділігін арттырады және EGR1 белсендіреді және осылайша миокардты қоса, жасушаны қорғау әсерлеріне қол жеткізеді22,25,26. Соңында, ораза және аусыл аурулары (олардың құрамын төменде қараңыз) молекулалық механизмдер арқылы регенеративті әсерлерді (1-қорапты) көтермелеу мүмкіндігіне ие, олардың кейбіреулері аутофагияның жоғарылауы немесе сиртуин белсенділігінің индукциясы сияқты қатерлі ісікке қатысты22,37-49 .

Қатерлі ісік ауруындағы диеталық тәсілдер

Онкологияда клиникаға дейінгі және клиникалық тұрғыдан кеңірек зерттелген оразаға негізделген диеталық тәсілдер судағы оразаны (судан басқа барлық тағамдар мен сусындардан бас тарту) және FMD 11,12,17,25,26,50-60 (кесте) қамтиды. 1). Алдын ала клиникалық деректер химиотерапиядан сау тіндерге ДНҚ зақымдануының алдын алу және химиотерапия кезінде пациенттің өмір сүру сапасын сақтауға көмектесу сияқты онкологияда клиникалық мәнді әсерлерге жету үшін кемінде 48 сағаттық ораза қажет болуы мүмкін екенін көрсетеді52,53,61.

Дегенмен, пациенттердің көпшілігі судағы оразаны аяқтаудан бас тартады немесе қиындықтарға тап болады және онымен байланысты ұзартылған калория мен микроэлемент тапшылығының ықтимал қаупін ақтау қиын. Аусыл - бұл медициналық тұрғыдан жасалған диеталық режимдер калориялары өте төмен (яғни тәулігіне әдетте 300-ден 1,100 ккал-ға дейін), қанттар мен белоктар, олар тек сумен ашқан оразаның көптеген әсерлерін жаңғыртады, бірақ емделушілерге жақсырақ сәйкестік пен тамақтану қаупін азайтады22,61,62, 3. Аусыл кезінде пациенттер әдетте судың шектеусіз мөлшерін, көкөніс сорпаларының шағын, стандартталған бөліктерін, сорпаларды, шырындарды, жаңғақ барлары мен шөп шайларын, сондай-ақ микроэлементтердің қоспаларын алады. Дені сау адамдарда 5 күндік аусыл ауруының 1 айлық циклін клиникалық зерттеуде диета жақсы төзімді болды және магистральдық және жалпы дене майы, қан қысымы және IGF62 деңгейлері төмендеді3. Алдыңғы және жалғасып жатқан онкологиялық клиникалық зерттеулерде ораза немесе аусыл әдетте әр 4-1 апта сайын, мысалы, химиотерапия режимдерімен біріктірілген және олардың ұзақтығы 5 және 52,53,58,61,63 күн аралығында ауытқиды68�3 . Маңыздысы, бұл зерттеулерде елеулі жағымсыз құбылыстар (Жағымсыз оқиғалардың жалпы терминология критерийлеріне сәйкес G52,53,58,61 немесе одан жоғары деңгей) хабарланбағанXNUMX.

Кетогендік диеталар

Кетогендік диеталар (КД) қалыпты калориялы, жоғары майлы және төмен көмірсутекті құрамды диеталық режимдер69,70. Классикалық КД-да майдың салмағы мен көмірсу мен ақуыздың аралас салмағы арасындағы қатынас 4:1 құрайды. Айта кету керек, аусылдар кетогенді болып табылады, өйткені олардың құрамында май мөлшері жоғары және айналымдағы кетон денелерінің деңгейінде айтарлықтай жоғарылауды (бір литрге ?0.5 ммоль) тудыру мүмкіндігі бар. Адамдарда КД сонымен қатар IGF1 және инсулин деңгейлерін төмендете алады (бастапқы мәндерден 20%-дан астам), бірақ бұл әсерлерге диетадағы көмірсулар мен ақуыздардың деңгейлері мен түрлері әсер етеді71. КД қандағы глюкоза деңгейін төмендете алады, бірақ олар әдетте қалыпты диапазонда қалады (яғни литріне >4.4 ммоль)71.

Атап айтқанда, KDs әдетте PI3K ингибиторларына жауап ретінде пайда болатын глюкоза мен инсулиннің жоғарылауын болдырмау үшін тиімді болуы мүмкін, бұл олардың тиімділігін шектеу үшін ұсынылған72. Дәстүрлі түрде ҚД негізінен балаларда рефрактерлік эпилепсияны емдеу үшін қолданылады69. Тінтуір үлгілерінде KD ісікке қарсы әсерді тудырады, әсіресе глиобластомада70,72-86. Клиникалық зерттеулер қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда бір реттік агент ретінде пайдаланылған кезде КД-ның айтарлықтай терапевтік белсенділігі болмауы мүмкін екенін көрсетеді және бұл диеталардың әлеуетті артықшылықтарын химиотерапия, сәулелік терапия, антиангиогендік емдеу, PI3K тежегіштері және FMDs72,73 сияқты басқа тәсілдермен біріктіру керек деп болжайды. ,XNUMX.

КД-ның перифериялық нервтерде және гиппокампта нейропротекторлық әсерлері бар екені хабарланды87,88. Дегенмен, ҚД-ның аштыққа немесе аусыл ауруына ұқсас прорегенеративті әсерлері бар ма (1-қорап) және КД-ның тірі сүтқоректілерді химиотерапияның уыттылығынан қорғау үшін де қолдануға болатынын анықтау керек. Атап айтқанда, ашығудың немесе аусылдың регенеративті әсері жасушалық компоненттердің ыдырауын және көптеген жасушалардың өлуін және жасушалар мен тіндердің қайта қоректену кезеңін қамтитын аштық-жауап режимінен ауысу арқылы барынша жоғарылайды. қайта құру 22. КД аштық режиміне енуді мәжбүрлемейтіндіктен, жасушаішілік компоненттер мен тіндердің үлкен бұзылуына ықпал етпейтіндіктен және қайта қоректену кезеңін қамтымайтындықтан, олардың аусылмен қоректену кезінде байқалатын үйлестірілген регенерация түрін тудыруы екіталай.

Калорияны шектеу

Созылмалы калорияларды шектеу (CR) және белгілі бір аминқышқылдары жетіспейтін диеталар мерзімді оразадан айтарлықтай ерекшеленетінімен, олар ораза және аусыл ауруларымен қоректік заттардың азды-көпті селективті шектеуімен бөліседі және олардың ісікке қарсы әсері бар81,89-112. CR әдетте адамға қалыпты салмақты ұстауға мүмкіндік беретін стандартты калориядан энергия тұтынудың созылмалы 20-30%-ға төмендеуін қамтиды113,114. Ол модельдік организмдерде, соның ішінде приматтарда108,109,114 жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын және қатерлі ісік ауруын азайтуда өте тиімді.

Дегенмен, CR сыртқы көріністің өзгеруі, суыққа сезімталдықтың жоғарылауы, күштің төмендеуі, етеккір циклінің бұзылуы, бедеулік, либидоның жоғалуы, остеопороз, жараның жазылуының баяулауы, тамақ ішу, ашуланшақтық және депрессия сияқты жанама әсерлерді тудыруы мүмкін. Қатерлі ісікке шалдыққан емделушілерде оның дұрыс тамақтанбауын күшейтуі мүмкін және ол сөзсіз дене салмағының шамадан тыс жоғалуына әкеледі деген елеулі алаңдаушылық бар18,113-116. CR аш қарынға қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді, бірақ олар қалыпты ауқымда қалады114. Адамдарда созылмалы CR IGF1 деңгейіне әсер етпейді, егер қалыпты ақуызды шектеу де жүзеге асырылмаса117.

Зерттеулер Панет жасушаларында mTORC1 сигналын азайту арқылы CR олардың дің жасушаларының қызметін күшейтетінін және ол сонымен қатар ішектің дің жасушаларын ДНҚ зақымдануынан қорғайтынын көрсетеді118,119, бірақ басқа органдардағы про-регенеративті әсерлердің де CR арқылы пайда болатыны белгісіз. Осылайша, қолда бар деректер ораза мен аусылдың метаболикалық, регенеративті және қорғаныш профилін жасайтынын көрсетеді, ол КД немесе CR тудырғанға қарағанда айқын және күштірек болады.

Терапиядағы ораза және FMD: гормондар мен метаболит деңгейлеріне әсері

Айналымдағы гормондар мен метаболиттер деңгейінде әдетте ораза ұстауға жауап ретінде байқалатын көптеген өзгерістер ісікке қарсы әсер ету мүмкіндігіне ие (яғни глюкоза, IGF1, инсулин және лептин деңгейінің төмендеуі және адипонектин деңгейінің жоғарылауы)23,120,121 және/ немесе салауатты тіндерді жанама әсерлерден қорғауды қамтамасыз ету (яғни, IGF1 және глюкоза деңгейінің төмендеуі). Кетон денелері гистон-деацетилазаларды (HDACs) тежей алатындықтан, кетон денелерінің аш қарынға ұлғаюы ісік өсуін бәсеңдетуге және эпигенетикалық механизмдер арқылы дифференциацияға ықпал етуі мүмкін122.

Дегенмен, кетондық дененің ацетоацетаты BRAF123 мутацияланған меланомалар сияқты кейбір ісіктердің өсуін азайтудың орнына тездететіні көрсетілген. Ораза ұстаудың және аусылдың қатерлі ісікке қарсы пайдалы әсерлеріндегі рөлінің ең күшті дәлелі бар өзгерістер IGF1 және глюкоза деңгейлерінің төмендеуі болып табылады. Молекулярлық деңгейде ораза ұстау немесе аусыл ауру жасушаішілік сигналдық каскадтарды, соның ішінде IGF1R�AKT�mTOR�S6K және cAMP�PKA сигналдарын азайтады, аутофагияны арттырады, қалыпты жасушаларға стресске төтеп беруге көмектеседі және ісікке қарсы иммунитетті көтермелейді25,29,56,124

Дифференциалды стресске төзімділік: химиотерапияға төзімділікті арттыру

Ras және Sch9 (сүтқоректілердің S6K функционалдық ортологы) сияқты кейбір ашытқы онкогендік ортологтары модельдік ағзалардағы стресске төзімділікті төмендете алады27,28. Сонымен қатар, IGF1R, RAS, PI3KCA немесе AKT белсендіретін немесе PTEN-ді белсендірмейтін мутациялар адам ісіктерінің көпшілігінде кездеседі10. Бұл бірге аштық қатерлі ісікке қарсы қалыпты жасушаларға қарсы әсер етеді деген гипотезаны тудырды, олардың жасушалық стресс факторларына, соның ішінде химиотерапияға төтеп беру қабілеті. Басқаша айтқанда, аштық қалыпты және рак жасушалары арасындағы дифференциалды стресске төзімділікке (DSR) әкелуі мүмкін.

DSR гипотезасына сәйкес, қалыпты жасушалар аштыққа пролиферациямен байланысты және рибосома биогенезін және/немесе құрастыру гендерін төмендету арқылы жауап береді, бұл жасушаларды өзін-өзі ұстау режиміне өтуге мәжбүр етеді және оларды химиотерапия, сәулелік терапия және басқа уытты агенттер әсерінен болатын зақымнан қорғайды. Керісінше, қатерлі ісік жасушаларында бұл өзін-өзі ұстау режимі стресс-жауап жолдарының конститутивтік тежелуін тудыратын онкогендік өзгерістер арқылы алдын алады12 (1-сурет). DSR моделіне сәйкес, қысқа мерзімді аштық немесе прото-онкоген гомологтарының жойылуы (яғни Sch9 немесе Sch9 және Ras2 екеуі де) ашытқымен салыстырғанда Saccharomyces cerevisiae-ны тотығу стрессінен немесе химиотерапиялық препараттардан қорғауды 100 есеге дейін арттырды. Ras2val19 конститутивтік белсенді онкоген гомологын білдіретін жасушалар.

Ұқсас нәтижелер сүтқоректілердің жасушаларында алынды: глюкозасы төмен ортаның әсері тінтуірдің бастапқы глия жасушаларын сутегі асқын тотығының немесе циклофосфамидтің (прооксидант химиотерапевтік) уыттылығынан қорғады, бірақ тінтуірдің, егеуқұйрықтың және адамның глиомасының және нейробластоманың қатерлі ісік жасушаларының линияларын қорғамады. Осы бақылауларға сәйкес, 2 күндік ораза аш ұстамаған тышқандармен салыстырғанда жоғары дозалы этопозидпен өңделген тышқандардың өмір сүруін тиімді түрде арттырды және аштықты ашпаған ісіктері бар тышқандармен салыстырғанда нейробластома аллоплантасы бар тышқандардың өмір сүруін арттырды12.

Кейінгі зерттеулер аштыққа жауап ретінде төмендеген IGF1 сигналының циклофосфамидтен және тотығуға қарсы қосылыстардан глиома және нейробластома жасушаларын емес, бастапқы глия мен нейрондарды қорғайтынын және тышқан эмбрионының фибробласттарын доксорубициннен қорғайтынын анықтады29. Бауыр IGF1 тапшылығы бар (LID) тышқандар, айналымдағы IGF1 деңгейлерінің 70-80%-ға төмендеуін көрсететін шартты бауыр Igf1 генінің жойылуы бар трансгенді жануарлар (тышқандардағы 72 сағаттық ашығу нәтижесінде қол жеткізілген деңгейлерге ұқсас деңгейлер) 29,125 XNUMX қорғалған. доксорубицинді қоса алғанда, сыналған химиотерапиялық препараттардың төрттен үшеуі.

Гистологиялық зерттеулер доксорубицинмен емделген бақылау тышқандарында ғана доксорубицин тудырған жүрек миопатиясының белгілерін көрсетті, бірақ LID тышқандарында емес. Доксорубицинмен емделген меланома тудыратын жануарлармен жүргізілген эксперименттерде бақылау және LID тышқандары арасында аурудың өршуі тұрғысынан ешқандай айырмашылық байқалмады, бұл IGF1 деңгейінің төмендеуі арқылы рак клеткаларының химиотерапиядан қорғалмағанын көрсетеді. Тағы да, ісіктері бар LID тышқандары доксорубициннің уыттылығына төтеп беру қабілетінің арқасында бақылау жануарларымен салыстырғанда тірі қалудың керемет артықшылығын көрсетті29. Осылайша, тұтастай алғанда, бұл нәтижелер IGF1 төмендеу реттелуі ораза ұстау химиотерапияның төзімділігін арттыратын негізгі механизм екенін растады.

Дексаметазон да, mTOR тежегіштері де олардың құсуға қарсы және антиаллергиялық (яғни кортикостероидтар) ретіндегі тиімділігіне немесе ісікке қарсы қасиеттеріне (яғни кортикостероидтар мен mTOR тежегіштері) байланысты ісіктерді емдеуде кеңінен қолданылады. Алайда олардың негізгі және жиі дозасын шектейтін жанама әсерлерінің бірі гипергликемия болып табылады. Глюкоза cAMP® PKA сигналының жоғарылауы химиотерапиялық препараттардың уыттылығына төзімділікті төмендетеді деген түсінікке сәйкес12,26,126, дексаметазон да, рапамицин де тышқан кардиомиоциттері мен тышқандардағы доксорубициннің уыттылығын арттырады26. Бір қызығы, аштық немесе инсулин инъекциялары арқылы айналымдағы глюкоза деңгейін төмендету арқылы мұндай уыттылықты жою мүмкін болды26.

Бұл араласулар AMPK белсенділігін арттыра отырып, PKA белсенділігін төмендетеді және осылайша EGR1 белсендіреді, бұл cAMP® PKA сигналының EGR1 арқылы аштықтан туындаған DSR-ге делдалдық жасайтынын көрсетеді (26 сілтеме). EGR1 сондай-ақ жүрек тінінде жүрек тінінде жүрек-тамырлық натрийуретикалық пептид (ANP) және В-типті натрийуретикалық пептид (BNP) сияқты кардиопротекторлық пептидтердің экспрессиясына ықпал етеді, бұл доксорубицинге төзімділікке ықпал етеді. Сонымен қатар, ораза және/немесе аусыл аутофагияны күшейту арқылы тышқандарды доксорубицин тудыратын кардиомиопатиядан қорғауы мүмкін, бұл дисфункционалды митохондрияларды жою және улы агрегаттарды жою арқылы реактивті оттегі түрлерін (ROS) өндіруді азайту арқылы жасушалық денсаулықты жақсартуы мүмкін.

Жасушалардағы химиотерапияның уыттылығын азайтуға және химиотерапиямен емделген тышқандардың өмір сүруін арттыруға қоса, ораза ұстау циклдері сүйек кемігінің регенерациясын тудырады және циклофосфамидтен туындаған иммуносупрессияның алдын алады, PKA және IGF1-ге байланысты. Осылайша, сенімді клиникаға дейінгі нәтижелер химиотерапияның төзімділігін арттыру және негізгі жанама әсерлерді болдырмау үшін ораза және аусылдың әлеуетін көрсетеді. Бастапқы клиникалық деректер осы әлеуетке қосымша қолдау көрсететіндіктен, бұл клиникаға дейінгі зерттеулер негізгі соңғы нүкте ретінде TEAE-мен рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде аусыл ауруын бағалау үшін күшті негіздеме жасайды.

Дифференциалды стресс сезімталдығы: қатерлі ісік жасушаларының өлімін арттыру

Егер жалғыз қолданылса, көптеген диеталық араласулар, соның ішінде ораза және аусыл ауруының қатерлі ісікке қарсы әсері шектеулі. Дифференциалды стресс сенсибилизациясы (DSS) гипотезасына сәйкес, ораза ұстау немесе FMD-ны екінші емдеумен біріктіру әлдеқайда перспективалы11,12. Бұл гипотеза рак клеткалары шектеулі оттегі мен қоректік заттардың концентрациясына бейімделе алғанымен, рак клеткаларының көптеген түрлері аштық пен химиотерапияның үйлесімі нәтижесінде пайда болатын қоректік заттар жетіспейтін және уытты ортада өмір сүруге мүмкіндік беретін өзгерістерді жүзеге асыра алмайды деп болжайды. , Мысалға. Сүт безі обыры, меланома және глиома жасушаларындағы ерте эксперименттер оразаға жауап ретінде пролиферациямен байланысты гендердің немесе рибосома биогенезінің және құрастыру гендерінің экспрессиясының парадоксальды жоғарылауын тапты11,12. Мұндай өзгерістер күтпеген AKT және S6K белсендіруімен, ROS және ДНҚ зақымдалуына бейімділікпен және ДНҚ-зақымдайтын препараттарға сенсибилизациямен (DSS арқылы) жүрді11.

Біз қатерлі ісік жасушаларының өзгерген жағдайларға сәйкес емес реакциясын, соның ішінде ораза ұстау немесе аусыл ауруынан туындаған IGF1 және глюкоза деңгейлерінің төмендеуін осы диеталық араласулардың ісікке қарсы қасиеттерінің және олардың ісікке қарсы емдеудің әсерін бөлу үшін олардың әлеуетті пайдалылығының негізгі механизмі ретінде қарастырамыз. қалыпты және қатерлі жасушалар11,12 (Cурет 1). DSS гипотезасына сәйкес, ораза ұстаудың немесе аусылдың мерзімді циклдері тінтуірдегі қатты ісік жасушаларынан лимфоидты лейкоз жасушаларына дейінгі ісік жасушаларының көптеген түрлерінің өсуін бәсеңдетуге және, ең бастысы, рак клеткаларын сенсибилизациялауға жеткілікті. химиотерапияға, сәулелік терапияға және тирозинкиназа тежегіштеріне (TKIs) 11,17,22,25,50,54.

Глюкозаның қолжетімділігін азайту және май қышқылының ?-тотығуын жоғарылату арқылы ораза немесе аусыл аурулары сонымен қатар қоректік заттарға өте нашар ортада рак клеткаларының өсуін қолдау үшін қажет рак жасушаларында аэробты гликолизден (Варбург әсері) митохондриялық тотығу фосфорлануына ауысуға ықпал ете алады50 (Cурет 2). Бұл ауысу митохондриялық тыныс алу белсенділігінің жоғарылауы нәтижесінде ROS өндірісінің ұлғаюына әкеледі11 және сонымен қатар гликолизден және пентозофосфат жолынан глутатион синтезінің төмендеуіне байланысты жасушалық тотығу-тотықсыздану потенциалының төмендеуін қамтуы мүмкін50. ROS ұлғаюының және антиоксидантты қорғаныстың төмендеуінің бірлескен әсері рак жасушаларында тотығу стрессін күшейтеді және химиотерапевтикалық препараттардың белсенділігін арттырады. Атап айтқанда, жоғары лактат өндірісімен көрсетілген жоғары гликолитикалық белсенділік қатерлі ісіктің бірнеше түрлерінде агрессивтілік пен метастаздық бейімділікті болжайтындықтан129, ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының Варбургке қарсы әсерлері агрессивті және метастатикалық ісікке қарсы әсіресе тиімді болуы мүмкін.

Метаболизмнің өзгеруінен басқа, ораза немесе аусыл ауруы ұйқы безінің қатерлі ісігі жасушаларында DSS-ті дамытатын басқа өзгерістерді тудырады. Ораза плазмалық жарғақша арқылы гемцитабинді тасымалдаушы, тепе-теңдік нуклеозидті тасымалдаушы 1 (ENT1) экспрессия деңгейін жоғарылатады, бұл осы препараттың белсенділігінің жақсаруына әкеледі128. Сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларында ораза SUMO2-делдалдық және/немесе SUMO3-делдалдық REV1 модификациясын, ДНҚ-полимеразаны және p53-байланыстырушы протеинді127 тудырады. Бұл модификация REV1-тің p53 тежеу ​​қабілетін төмендетеді, бұл про-апоптотикалық гендердің p53-делдалдық транскрипциясының жоғарылауына және, сайып келгенде, қатерлі ісік жасушаларының жойылуына әкеледі (2-сурет). Ораза сонымен қатар MAPK сигнализациясының тежелуін күшейту және осылайша E2F транскрипция факторына тәуелді ген экспрессиясын блоктау, сонымен қатар глюкозаны қабылдауды азайту арқылы рак клеткаларының өсуін және/немесе өлімін тоқтату үшін әдетте қолданылатын TKI-лардың қабілетін арттырады17,54.

Ақырында, ораза лептин рецепторын және оның PR/SET 1-белок домені (PRDM1) арқылы төменгі ағындық сигналын жоғарылатуы мүмкін және осылайша жедел миелоидты емес, В-жасушасы мен Т-жасушалы жедел лимфобластикалық лейкоздың (ALL) инициациясын тежейді және оның дамуын кері қайтарады. лейкоз (АМЛ)55. Бір қызығы, тәуелсіз зерттеу В-жасушаларының прекурсорлары PAX5 және IKZF1 транскрипция факторлары әсерінен глюкоза мен энергиямен қамтамасыз етуде созылмалы шектелу күйін көрсететінін көрсетті (130-шы сілтеме). В-жасушасына дейінгі ALL жағдайларының 80%-дан астамында болатын осы екі ақуызды кодтайтын гендердегі мутациялар глюкозаны қабылдауды және АТФ деңгейін жоғарылататынын көрсетті. Дегенмен, preB-ALL жасушаларында PAX5 және IKZF1 қалпына келтіру энергетикалық дағдарысқа және жасушалардың жойылуына әкелді. Алдыңғы зерттеумен бірге алынған бұл жұмыс БАРЛЫҚ ораза ұстаған кездегі қоректік заттар мен энергия шектеулеріне сезімтал болуы мүмкін екенін көрсетеді, бұл ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының тиімділігін тексеру үшін жақсы клиникалық үміткер болуы мүмкін.

Айта кету керек, рак клеткаларының көптеген түрлері, соның ішінде AML29, ораза ұстау немесе аусыл ауруынан туындайтын метаболикалық өзгерістерді айналып өту арқылы төзімділікке ие болуы мүмкін, бұл көптеген ісіктерді сипаттайтын метаболикалық гетерогенділікпен одан әрі артады129. Осылайша, жақын болашақтағы негізгі мақсат биомаркерлер арқылы осы диеталық режимдерге ең сезімтал қатерлі ісік түрлерін анықтау болады. Екінші жағынан, стандартты терапиямен біріктірілгенде, ораза ұстау немесе аусыл ауруы қатерлі ісік тінтуірінің үлгілерінде төзімділіктің сирек болуына әкелді және химиотерапиямен біріктірілген аштыққа төзімділік in vitro зерттеулерінде де сирек кездеседі, бұл терапияны анықтаудың маңыздылығын атап көрсетеді: Аусылмен үйлескенде, қалыпты жасушалар мен тіндерге аз уыттылығы бар рак клеткаларына күшті уытты әсер етеді11,17,50,55-57,59,124.

Ораза немесе аусыл арқылы ісікке қарсы иммунитетті арттыру

Соңғы деректер ораза ұстау немесе аусыл ауруының өздігінен және химиотерапиямен үйлескенде көбірек дәрежеде лимфоидты туа біткендердің кеңеюін қоздырады және әртүрлі механизмдер арқылы ісіктердің иммундық шабуылына ықпал етеді25,56,60,124. Аусыл рак клеткаларында in vivo тотығу зақымдануынан және апоптоздан қорғауды қамтамасыз ететін HO1 ақуызының экспрессиясын төмендетті, бірақ қалыпты жасушаларда HO1 экспрессиясын жоғарылатты124,131. Қатерлі ісік жасушаларында HO1 төмендеу реттелуі CD8+ ісікке инфильтрацияланатын лимфоциттерге тәуелді цитотоксичность арттыру арқылы аусыл тудырған хемосенсибилизацияға делдал болады, бұл реттегіш Т-жасушаларының төмендеу реттелуімен жеңілдетілуі мүмкін124 (Cурет 2). Ораза ұстаудың немесе аусыл ауруының және CR миметиктерінің ісікке қарсы иммундық бақылауды жақсарту қабілетін растаған басқа зерттеу ораза ұстаудың немесе аусылдың ісікке қарсы әсерлері аутофагияға қабілетті, бірақ аутофагия жетіспейтін ісіктерге қолданылуы мүмкін екенін білдіреді56. Соңында, тінтуірдің тоқ ішек қатерлі ісігінің үлгісіндегі 2 апта бойы балама күндізгі ораза ұстаудың жақында жүргізілген зерттеуі рак клеткаларында аутофагияны белсендіру арқылы ораза CD73 экспрессиясын төмендететінін және нәтижесінде рак жасушаларының иммуносупрессивті аденозин өндірісін төмендететінін көрсетті60. Сайып келгенде, аштық арқылы CD73 төмендетілуі макрофагтардың M2 иммуносупрессивті фенотипіне ауысуын болдырмау үшін көрсетілді (Cурет 2). Осы зерттеулерге сүйене отырып, аусылдар иммундық бақылау нүктесі ингибиторларының132, қатерлі ісікке қарсы вакциналардың немесе ісікке қарсы иммунитетті тудыратын басқа дәрілердің, соның ішінде кейбір дәстүрлі химиотерапевтиктердің133 орнына немесе олармен үйлесімде әсіресе пайдалы болуы мүмкін деп болжауға болады.

Тышқан үлгілеріндегі ісікке қарсы диеталар

Жалпы, жануарлардың қатерлі ісігінің үлгілеріндегі ораза немесе аусыл ауруларының клиникаға дейінгі зерттеулерінің нәтижелері, оның ішінде метастаздық қатерлі ісікке арналған үлгілер (2-кесте) мерзімді аштық немесе аусылдың плейотропты ісікке қарсы әсерге қол жеткізетінін және қорғаныс және қалпына келтіретін әсерлер көрсете отырып, химиотерапевтиктер мен ТКИ белсенділігін күшейтетінін көрсетеді. көптеген мүшелерде22,25. Ораза ұстаусыз және/немесе аусыл ауруынсыз бірдей әсерге қол жеткізу үшін алдымен сәйкестендіру, содан кейін бірнеше тиімді, қымбат және жиі уытты препараттарды қолдану қажет және сау жасушаларды қорғаудың артықшылығы жоқ болуы мүмкін. Бір қызығы, кем дегенде екі зерттеуде химиотерапиямен біріктірілген ашығу ісіктердің толық регрессиясына немесе емделген жануарлардың тұрақты бөлігінде ұзақ өмір сүруге қол жеткізуге қабілетті жалғыз араласу болды11,59.

Созылмалы KD сонымен қатар монотерапия ретінде қолданғанда ісіктің өсуін баяулататын әсер көрсетеді, әсіресе ми ісігі тінтуірінің үлгілерінде77,78,80-82,84,134. Созылмалы KD-де ұсталған тышқандардағы глиомалар гипоксия маркерінің 9-карбоангидраза және гипоксия-индукцияланатын фактор 1? экспрессиясының төмендеуіне, ядролық фактор-?B активациясының төмендеуіне және тамыр маркері экспрессиясының төмендеуіне (яғни, тамырлы эндотелий өсу факторы 2 рецепторы, матрицалық металлопротеиназа 2 және виментин)86. Глиоманың бассүйек ішілік тінтуір үлгісінде КД-мен қоректенген тышқандар негізінен CD8+ Т жасушалары79 делдалдық ететін ісікке-реактивті туа біткен және адаптивті иммундық жауаптардың жоғарылауын көрсетті. КД карбоплатин, циклофосфамид және глиома, өкпе ісігі және нейробластома тінтуір үлгілеріндегі радиотерапияның белсенділігін жақсартатыны көрсетілді73-75,135. Сонымен қатар, жақында жүргізілген зерттеу КД PI3K ингибиторларымен бірге өте пайдалы болуы мүмкін екенін көрсетті72. Инсулин сигналын тежей отырып, бұл агенттер бауырда гликогеннің ыдырауына ықпал етеді және өтпелі гипергликемияға және ұйқы безінен инсулиннің компенсаторлық шығарылуына әкелетін қаңқа бұлшықетінде глюкозаның сіңуіне жол бермейді («инсулинге кері байланыс» деп аталатын құбылыс). Өз кезегінде инсулин деңгейінің бұл жоғарылауы ұзаққа созылуы мүмкін, әсіресе инсулинге төзімділігі бар емделушілерде, ісіктердегі PI3K�mTOR сигналын қайта белсендіреді, осылайша PI3K тежегіштерінің пайдасын қатты шектейді. КД осы препараттарға жауап ретінде инсулин кері байланысының алдын алуда және олардың тінтуірдегі ісікке қарсы белсенділігін жақсартуда өте тиімді екендігі көрсетілді. Соңында, тышқан ісігінен туындаған кахексия үлгісіндегі (MAC16 ісіктері) зерттеуге сәйкес, KD ісікпен ауыратын науқастарда майдың және майсыз дене массасының жоғалуын болдырмауға көмектесуі мүмкін85.

CR тінтуірдің генетикалық қатерлі ісігінің үлгілерінде, өздігінен ісік пайда болуы бар тінтуір модельдерінде және канцерогендік индукцияланған қатерлі ісік тінтуірінің үлгілерінде, сондай-ақ маймылдарда ісік пайда болуын азайтты91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Керісінше, зерттеу орта жастағы CR шын мәнінде C57Bl/6 тышқандарындағы плазмалық жасушалардың ісіктерінің жиілігін арттыратынын анықтады139. Дегенмен, сол зерттеуде CR сонымен бірге максималды өмір сүру ұзақтығын шамамен 15%-ға ұзартты және қатерлі ісік ауруының байқалған артуы CR-дан өткен тышқандардың өмір сүру ұзақтығының жоғарылауымен, ісік тудыратын тышқандардың өлім-жітіммен ауыратын жасымен және олардың пайызымен байланысты болды. ісік тудыратын тышқандар өлді. Осылайша, авторлар CR бар лимфоидты ісіктердің дамуын және/немесе дамуын тежейді деген қорытындыға келді. Кеміргіштердегі қатерлі ісіктің алдын алу мүмкіндігі тұрғысынан созылмалы CR мен үзіліссіз CR салыстыратын мета-талдау үзік-үзік CR гендік-инженерлік тышқан үлгілерінде тиімдірек, бірақ химиялық индукцияланған егеуқұйрықтар модельдерінде тиімдірек деген қорытындыға келді90. CR ісік өсуін бәсеңдететіні және/немесе тінтуірдің әртүрлі қатерлі ісік үлгілерінде, соның ішінде аналық без және ұйқы безі қатерлі ісігінде140,94 және нейробластома81 тінтуірдің өмір сүруін ұзарту үшін көрсетілді.

Маңыздысы, CR бірнеше қатерлі ісік үлгілерінде ісікке қарсы емнің белсенділігін жақсартты, соның ішінде простата обырына қарсы антиIGF1R антиденесінің (ганитумаб) белсенділігі141, нейробластома жасушаларына қарсы циклофосфамид135 және HRAS-G12V трансформацияланған өлмейтін нәресте жасушаларының ксеногрансплантацияларында аутофагияны тежеу100. Дегенмен, CR немесе KD ісікке қарсы терапиямен біріктірілгенде ораза ұстауға қарағанда тиімді емес сияқты. Тінтуірлерді зерттеу тек ораза ұстаудан айырмашылығы, CR жалғыз тері астындағы өсіп келе жатқан GL26 тышқан глиомаларының өсуін төмендете алмайтынын және қысқа мерзімді аштықтан айырмашылығы, CR тері астындағы 4T1 кеудеге қарсы цисплатин белсенділігін арттырмайтынын көрсетті. ісіктер51. Сол зерттеуде ораза доксорубициннің төзімділігін арттыруда CR және KD қарағанда айтарлықтай тиімдірек болды51. Ораза ұстау немесе FMD, CR және KD сәйкес келетін сигнал беру жолдарына әсер етуі және модуляциялауы мүмкін болса да, ораза немесе FMD максималды ұзақтығы бірнеше күн болатын қарқынды жедел кезеңде мұндай механизмдерге қатты әсер етуі мүмкін.

Содан кейін қайта тамақтандыру фазасы бүкіл ағзаның гомеостазының қалпына келуіне ықпал ете алады, сонымен қатар ісіктерді тануға және жоюға және сау жасушаларды қалпына келтіруге ықпал ететін механизмдерді белсендіреді және күшейтеді. CR және KD - бұл қатерлі ісікке қарсы препараттардың әсерін жақсарту үшін қажетті белгілі бір шектерге жетпестен, қоректік заттарды сезіну жолын қалыпты түрде басуға қабілетті созылмалы араласулар, бұл үлкен ауыртпалық және жиі үдемелі салмақ жоғалту. Қатерлі ісікпен ауыратын науқастардағы созылмалы диеталық режим ретінде CR және KD-ны орындау қиын және денсаулыққа қауіп төндіруі мүмкін. CR майсыз дене массасының ауыр жоғалуына және стероидты гормондардың және мүмкін иммундық функцияның төмендеуіне әкелуі мүмкін142. Созылмалы КД да ұқсас, бірақ азырақ жанама әсерлермен байланысты143. Осылайша, стандартты терапиямен бірге қолданылған 5 күннен аз уақытқа созылатын мерзімді ораза және аусыл циклдері оның жанама әсерлерін азайта отырып, онкологиялық ауруларды емдеуді жақсартудың жоғары әлеуетіне ие. Атап айтқанда, мерзімдік аусыл, созылмалы ауру және стандартты терапия, әсіресе глиома сияқты агрессивті ісіктерді емдеуге арналған комбинацияның әсерін зерттеу маңызды болады.

Қатерлі ісіктің алдын алудағы ораза және аусыл

Жануарларға, соның ішінде маймылдарға108,109,144 және адамдарға жүргізілген эпидемиологиялық зерттеулер мен зерттеулер созылмалы CR және мерзімді аштық және/немесе аусыл ауруының адамдарда қатерлі ісіктің алдын алатын әсері болуы мүмкін деген түсінікке қолдау көрсетеді. Осыған қарамастан, CR сәйкестік мәселелеріне және ықтимал жанама әсерлерге байланысты жалпы халық арасында әрең жүзеге асырылуы мүмкін115. Осылайша, артықшылық беретін (немесе аулақ болу керек) тағамдардың дәлелді ұсыныстары, сондай-ақ қатерлі ісік қаупін азайту үшін өмір салты бойынша ұсыныстар қалыптасып келе жатқанымен6,8,9,15, ендігі мақсат - жақсы төзімді, мерзімдік өнімдерді анықтау және, мүмкін стандарттау. төмен немесе жоқ жанама әсерлері бар диеталық режимдер және клиникалық зерттеулерде олардың қатерлі ісіктің алдын алу тиімділігін бағалаңыз.

Бұрын талқыланғандай, FMD циклдары IGF1 мен глюкозаның төмендеуін және IGFBP1 мен кетон денелерінің жоғарылауын тудырады, олар оразаның өзі туындаған өзгерістерге ұқсас өзгерістер болып табылады және аштық реакциясының биомаркерлері болып табылады22. C57Bl/6 тышқандарын (өздігінен ісіктерді, ең алдымен, лимфомаларды қартаюға қарай дамитын) орта жастан бастап айына екі рет 4 күн бойы осындай аусылмен тамақтандырғанда және аусыл циклдері арасындағы кезеңде ад libitum диетасымен тамақтандырғанда, ісіктердің жиілігі болды. бақылау диетасындағы тышқандардағы шамамен 70%-дан аусыл тобындағы тышқандардағы шамамен 40%-ға дейін төмендеді (жалпы 43%-ға қысқару)22. Сонымен қатар, аусыл ісікпен байланысты өлім-жітімнің пайда болуын 3 айдан астам уақытқа кейінге қалдырды және көптеген патологиялық зақымдануы бар жануарлардың саны аусыл тышқандарына қарағанда бақылау тобында үш еседен астам жоғары болды, бұл аусыл тышқандарындағы көптеген ісіктердің болғанын көрсетеді. аз агрессивті немесе жақсы.

Орта жастағы тышқандарда барлығы 4 ай бойы жүргізілген балама күндік оразаның алдыңғы зерттеуі де ораза ұстау лимфома ауруын азайтып, оны 33%-дан (бақылау тышқандары үшін) 0%-ға (аш ұстағандарда) жеткізгенін көрсетті. жануарлар)145, дегенмен зерттеудің қысқа ұзақтығына байланысты бұл аштық режимі ісіктің басталуын болдырмағаны немесе жай ғана кешіктіргені белгісіз. Сонымен қатар, балама күндік ораза айына 15 күн тек сумен толық ораза ұстауды талап етеді, ал жоғарыда сипатталған FMD экспериментінде тышқандар айына 8 күн ғана тамақтың шектеулі мөлшерін қамтамасыз ететін диетаға орналастырылды. Адамдарда айына бір рет 3 күндік аусыл ауруының 5 циклі іштің семіздігін және қабыну маркерлерін, сондай-ақ осы маркерлердің деңгейі жоғарылаған субъектілерде IGF1 және глюкоза деңгейін төмендететіні көрсетілген62, бұл аусыл ауруын мерзімді пайдалану ықтимал болуы мүмкін екенін көрсетеді. Семіздікке немесе қабынуға байланысты, сонымен қатар адамдардағы басқа да қатерлі ісіктерге профилактикалық әсер етеді, бұл тышқандар үшін көрсетілген22.

Сондықтан, клиникаға дейінгі зерттеулердің перспективалы нәтижелері аусылдың қартаюмен байланысты аурулардың, соның ішінде қатерлі ісіктің62 қауіп факторларына әсері туралы клиникалық деректермен біріктіріліп, қатерлі ісік ауруының алдын алудың мүмкін тиімді құралы ретінде аусылдарды болашақта рандомизацияланған зерттеулерге қолдау көрсетеді. адамдардағы қартаюмен байланысты басқа созылмалы жағдайлар сияқты.

Онкологиядағы клиникалық қолдану мүмкіндігі

Бүгінгі күні химиотерапиядан өтіп жатқан науқастардағы ораза және аусылдың төрт техникалық-экономикалық негіздемесі жарияланды52,53,58,61. Сүт безінің, простата безінің, аналық бездің, жатырдың, өкпенің және өңештің обырын қоса алғанда, қатерлі ісіктің әртүрлі түрлері диагнозы қойылған, химиотерапиядан 10 сағат бұрын және/немесе химиотерапиядан кейін 140 сағатқа дейін өз еркімен ораза ұстаған 56 пациенттен тұратын жағдайлар сериясында елеулі жанама әсерлер туындамаған. Оразаның өзі аштық пен ессіздіктен басқа хабарланған58. Ораза кезінде және онсыз химиотерапиядан өткен пациенттер (алты) ораза кезінде шаршау, әлсіздік және асқазан-ішек жолдарының жағымсыз әсерлері айтарлықтай төмендегенін хабарлады. Сонымен қатар, қатерлі ісіктің дамуын бағалауға болатын пациенттерде ораза ісік көлемінің немесе ісік маркерлерінің химиотерапиядан туындаған төмендеуіне жол бермеді. Басқа зерттеуде неоадъювантты таксотер, адриамицин және циклофосфамид (TAC) химиотерапиясын алатын HER13 (сонымен қатар ERBB2 деп те белгілі) теріс, сүт безі обырының II/III сатысы бар 2 әйел химиотерапияны бастаудан 24 сағат бұрын және одан кейін аштыққа (тек суға) рандомизацияланған. стандартты нұсқауларға сәйкес тамақтануға 52.

Қысқа мерзімді аштық жақсы төзімді болды және химиотерапиядан кейін 7 күннен кейін эритроциттер мен тромбоциттер орташа санының төмендеуін азайтты. Бір қызығы, бұл зерттеуде ?-H2AX деңгейлері (ДНҚ зақымдануының маркері) химиотерапиядан кейін 30 минуттан кейін ашқарақ емделушілерден алынған лейкоциттерде жоғарылады, бірақ ораза ұстаған науқастарда емес. Платина негізіндегі химиотерапиядан өтіп жатқан емделушілерде аштық дозасын жоғарылату кезінде 20 пациент (негізінен не уротелий, аналық без немесе сүт безі қатерлі ісігінен емделген) 24, 48 немесе 72 сағат бойы (химиялық емнен 48 сағат бұрын және химиотерапиядан кейін 24 сағатқа бөлінген) рандомизацияланған. )53. Техникалық-экономикалық критерийлер (артық уыттылықсыз аштық кезеңінде тәулігіне 200 ккал тұтынатын әрбір когортадағы алты субъектінің үш немесе одан да көпі ретінде анықталған) орындалды. Оразаға байланысты уыттылық әрқашан 2 немесе одан төмен дәрежеде болды, ең жиі кездесетіні шаршау, бас ауруы және айналуы. Алдыңғы зерттеудегідей, бұл шағын сынақта кем дегенде 48 сағат аштыққа (бар болғаны 24 сағат ашқан субъектілермен салыстырғанда) лейкоциттердегі ДНҚ зақымдануының төмендеуі (комета талдауы арқылы анықталған) анықталуы мүмкін. Сонымен қатар, 3 және 4 сағат ораза ұстаған емделушілерде небәрі 48 сағат ораза ұстағандармен салыстырғанда 72-ші немесе 24-ші дәрежелі нейтропенияға қатысты маңызды емес тенденция да құжатталған.

Жақында сүт безі немесе аналық без обыры бар 34 пациенттің өмір сүру сапасына және химиотерапияның жанама әсерлеріне аусылдың әсерін бағалайтын рандомизацияланған кроссоверлік клиникалық сынақ жүргізілді61. Аусыл химиотерапия басталғанға дейін 400-36 сағат бұрын басталып, химиотерапия аяқталғаннан кейін 48 сағатқа дейін созылатын, ең алдымен шырындар мен сорпалар арқылы <24 ккал күнделікті калориядан тұрады. Бұл зерттеуде аусыл химиотерапияның өмір сүру сапасының төмендеуіне жол бермеді, сонымен қатар шаршауды азайтты. Тағы да, аусылдың елеулі жағымсыз оқиғалары туралы хабарланған жоқ. Қазіргі уақытта АҚШ және Еуропа ауруханаларында, ең алдымен сүт безі немесе қуық асты безінің қатерлі ісігі диагнозы бар науқастарда химиотерапиямен немесе белсенді емдеудің басқа түрлерімен біріктірілген аусыл ауруының бірнеше басқа клиникалық сынақтары жалғасуда63,65. Бұл аусылдың қауіпсіздігі мен орындылығын бағалауға арналған бір жақты клиникалық зерттеулер немесе аусылдың химиотерапияның уыттылығына немесе химиотерапия кезінде пациенттердің өмір сапасына әсеріне бағытталған рандомизацияланған клиникалық зерттеулер. Барлығы бұл зерттеулер қазір 68-ден астам пациентті тіркеді және олардың алғашқы нәтижелері 300 жылы қол жетімді болады деп күтілуде.

Клиникадағы қиындықтар

Мерзімді аштықты немесе аусыл ауруын онкологияда зерттеу алаңдаушылық туғызбайды, әсіресе диеталық режимнің бұл түрінің бейімді немесе әлсіз емделушілерде (мысалы, анорексиямен ауыратын науқастарда) нашар тамақтану, саркопения және кахексияны тудыру мүмкіндігіне қатысты. химиотерапияның салдары)18,19. Дегенмен, қазіргі уақытта жарияланған химиотерапиямен біріктірілген ораза ұстаудың клиникалық зерттеулерінде ауыр (3 дәрежеден жоғары) салмақ жоғалту немесе дұрыс тамақтанбау жағдайлары хабарланбаған және ораза кезінде салмақ жоғалтқан пациенттер әдетте салмағын жоғалтқанға дейін қалпына келтірді. анықталған зиянсыз кейінгі цикл. Осыған қарамастан, біз алтын стандартты тәсілдер18,19,146-150 арқылы мерзімді анорексия және тамақтану күйін бағалау осы зерттеулердің құрамдас бөлігі болуы керек және ораза ұстайтын және/немесе аусылмен ауыратын науқастарда кез келген келесі тағамдық бұзылулар тез түзетілуін ұсынамыз.

Қорытындылар

Мерзімді ашығу немесе аусыл аурулары тінтуірдің қатерлі ісігінің үлгілерінде үнемі күшті ісікке қарсы әсерлерді көрсетеді, соның ішінде химиотерапия мен TKI-ны күшейту және ісікке қарсы иммунитетті іске қосу мүмкіндігі. Аусыл циклдері созылмалы диеталық режимдерге қарағанда тиімдірек, өйткені олар пациенттерге аусыл кезінде тамақты үнемі тұтынуға, циклдар арасында қалыпты диетаны сақтауға мүмкіндік береді және салмақ жоғалтуға және иммундық және эндокриндік жүйелерге, мүмкін, зиянды әсерге әкелмейді. Атап айтқанда, автономды терапия ретінде мерзімді аштық немесе аусыл циклдері анықталған ісіктерге қарсы шектеулі тиімділікті көрсетуі мүмкін. Шындығында, тышқандарда ораза ұстау немесе аусыл ауруы химиотерапияға ұқсас бірқатар ісік ауруларының өршуіне әсер етеді, бірақ олар қатерлі ісіксіз өмір сүруге әкелетін қатерлі ісік препараттарымен біріктірілген әсерге сирек сәйкес келеді11,59. Осылайша, біз тінтуір модельдері 11,59 ұсынғандай, пациенттерде қатерлі ісіксіз өмір сүруге ықпал ететін ең жоғары әлеуетке ие стандартты емдеумен мерзімді FMD циклдарының тіркесімі болып табылады (Cурет 3).

Бұл комбинация бірнеше себептерге байланысты әсіресе күшті болуы мүмкін: біріншіден, қатерлі ісікке қарсы препараттар және басқа терапия тиімді болуы мүмкін, бірақ науқастардың бір бөлігі жауап бермейді, өйткені рак клеткалары өмір сүруге әкелетін балама метаболикалық стратегияларды қабылдайды. Бұл балама метаболикалық режимдерді глюкозаның, кейбір аминқышқылдарының, гормондардың және өсу факторларының жетіспеушілігіне немесе өзгеруіне, сондай-ақ жасуша өліміне әкелетін басқа да белгісіз жолдарға байланысты аштық немесе аусыл жағдайында ұстап тұру әлдеқайда қиын. Екіншіден, ораза ұстау немесе FMD қарсылықты алуды болдырмайды немесе азайтады. Үшіншіден, ораза немесе жұқпалы аурулар қалыпты жасушалар мен мүшелерді қатерлі ісікке қарсы көптеген дәрілердің жанама әсерлерінен қорғайды. Мүмкіндігінің, қауіпсіздігінің және тиімділігінің клиникаға дейінгі және клиникалық дәлелдемелері негізінде (IGF1, висцеральды май және жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын азайту кезінде) аусыл ісік ауруларының алдын алуда зерттелетін өміршең диеталық тәсіл ретінде көрінеді. Болашақта маңызды міндет ораза ұстаудан немесе аусыл ауруынан пайда табуға ең жақсы үміткерлер болып табылатын ісіктерді анықтау болады. Тіпті ораза ұстауға немесе аусыл ауруына азырақ жауап беретін қатерлі ісік түрлерінде де төзімділік тетіктерін анықтау және осы төзімділікті қалпына келтіруге қабілетті препараттармен араласу мүмкін болуы мүмкін. Керісінше, диетаның басқа түрлерімен, әсіресе калориялары жоғары болса, сақтық таныту керек, өйткені олар кейбір ісіктердің өршуіне және тежелмейтін өсуіне әкелуі мүмкін. Мысалы, KD тышқандардағы мутацияланған BRAF бар меланома үлгісінің өсуін арттырады123, сонымен қатар тінтуірдің AML үлгісінде аурудың дамуын жеделдететіні хабарланды72.

Сонымен қатар, әсер ету механизмдерін түсіну арқылы аусылдарды қолдану өте маңызды, өйткені олардың күші дұрыс қолданылмаса, теріс әсер етуі мүмкін. Мысалы, егеуқұйрықтарды тамақтандырмас бұрын аш ұстаған және күшті канцерогенмен емдегенде, бұл аш ұстамаған егеуқұйрықтармен салыстырғанда бауырда, тоқ ішекте және тік ішекте аберрантты ошақтардың өсуіне әкелді151,152. Бұл әсерге қатысатын механизмдер түсінілмегенімен және бұл ошақтар ісіктерге әкелмеген болса да, бұл зерттеулер химиотерапиямен емдеу мен қалыпты диетаға оралу арасындағы ең аз 24-48 сағат аралығының қайта өсуін біріктірмеу үшін маңызды екенін көрсетеді. химиотерапия сияқты улы препараттардың жоғары деңгейімен аштықтан кейін қайта тамақтандыру кезінде пайда болатын сигналдар. Химиотерапиядан өтіп жатқан науқастарда аштық немесе аусыл ауруының клиникалық зерттеулері оның орындылығы мен жалпы қауіпсіздігін қолдайды52,53,58,61. 34 пациентті қамтитын шағын өлшемді рандомизацияланған сынақта аусыл науқастарға химиотерапия кезінде өмір сапасын сақтауға және шаршауды азайтуға көмектесті61. Сонымен қатар, алдын ала деректер пациенттердегі сау жасушаларда химиотерапиядан туындаған ДНҚ зақымдануын азайту үшін ораза ұстау немесе FMD әлеуетін болжайды52,53.

Қатерлі ісікке шалдыққан науқастарда аусыл ауруларының жүргізіліп жатқан клиникалық зерттеулері 63,65-68 мезгілдік аусылдарды кәдімгі ісікке қарсы агенттермен бірге тағайындау соңғысының төзімділігі мен белсенділігін жақсартуға көмектесе ме деген сұраққа нақтырақ жауап береді. Аусыл барлық емделушілерде онкологиялық емдеудің жанама әсерлерін азайтуда тиімді болмайтынын және олар барлық терапияның тиімділігін арттыруға жұмыс істемейтінін ескеру маңызды, бірақ олар мұны кем дегенде бір бөлігінде және мүмкін науқастардың және есірткінің негізгі бөлігі үшін. Әлсіз немесе дұрыс тамақтанбаған пациенттер немесе жеткіліксіз тамақтану қаупі бар емделушілер ораза ұстау немесе аусыл ауруының клиникалық зерттеулеріне тіркелмеуі керек, сондай-ақ емделушінің тамақтану жағдайы мен анорексия клиникалық зерттеулер барысында мұқият бақылануы керек. Мүмкіндігінше бұлшықет массасын ұлғайтуға бағытталған жеңіл және/немесе орташа физикалық белсенділікпен біріктірілген белоктарды, маңызды май қышқылдарын, витаминдер мен минералдарды дұрыс қабылдау пациенттердің арық денесін сау ұстау үшін ораза немесе аусыл циклдері арасында қолданылуы керек. массасы 18,19. Бұл мультимодальды диеталық әдіс ораза ұстаудың немесе аусылдың пайдасын барынша арттырады, сонымен бірге пациенттерді дұрыс тамақтанбаудан сақтайды.

Әдебиеттер тізімі: