Nrf2 сигнал беру жолы: қабынудағы негізгі рөлдер

Nrf2 Альцгеймер ауруы сияқты тотығу стресінің жоғарылауымен байланысты денсаулық мәселелерінің әсерінен адам ағзасын қорғайтын антиоксиданттық және детоксикациялаушы ферменттер мен гендер тобының белсендірілуін қолдайды. Нейродегенеративті аурулардың белгілерін басқаруға көмектесетін Nrf2 жолын белсендіру үшін әртүрлі табиғи заттар көрсетілді. Төмендегі мақаланың мақсаты - созылмалы қабынудан туындаған Nrf2 негізгі рөлін талқылау.

дерексіз

Қабыну канцерогенезде маңызды рөл атқара отырып, көптеген созылмалы аурулар мен асқынулардың ең жиі кездесетін белгісі болып табылады. Бірнеше зерттеулер Nrf2 қабыну жасушаларын тартуды ұйымдастыру және антиоксиданттық жауап элементі (ARE) арқылы ген экспрессиясын реттеу арқылы қабынуға қарсы процеске ықпал ететінін көрсетті. Keap1 (Келч тәрізді ECH-ассоциацияланған ақуыз)/Nrf2 (NF-E2 p45-байланысты фактор 2)/ARE сигналдық жолы негізінен қабынуға қарсы ген экспрессиясын реттейді және қабынудың дамуын тежейді. Сондықтан жаңа Nrf2-тәуелді қабынуға қарсы фитохимиялық заттарды анықтау дәрілік заттарды табудың негізгі нүктесі болды. Бұл шолуда біз Keap1/Nrf2/ARE сигналдық жолының мүшелерін және оның төменгі гендерін, осы жолдың қабыну ауруларының жануарлар үлгілеріне әсерін және NF-?B жолымен өзара байланысын талқылаймыз. Сонымен қатар, біз Nrf3 арқылы NLRP2 қабынуының реттелуін талқылаймыз. Бұдан басқа, Nrf2/ARE сигналдық жолына делдал болатын қабынуға қарсы фитохимиялық заттардың және басқалардың дамуының ағымдағы сценарийін қорытындылаймыз.

Түйінді сөздер: Nrf2, Keap1, ARE, қабыну, тотығу стрессі, фитохимиялық

Қысқартулар

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

кіріспе

Қабыну – тіндер қоздырғыштар, зақымданулар немесе тітіркендіргіштер сияқты зиянды тітіркендіргіштермен жұқтырылған немесе зақымдалған кезде пайда болатын күрделі процесс. Бұл қорғаныс реакциясына иммундық жасушалар, қан тамырлары және молекулалық медиаторлар қатысады [1]. Қабыну сонымен қатар негізінен физикалық, химиялық, биологиялық және психологиялық факторлардың әсерінен туындайтын әртүрлі ауру күйлерімен байланысты патологиялық құбылыс болып табылады. Қабынудың мақсаты - жасушалық зақымның себептерін шектеу және жою, некротикалық жасушалар мен тіндерді тазарту және/немесе сіңіру және тіндердің қалпына келуін бастау. Қабынудың екі түрлі түрін ажыратады: жедел және созылмалы. Жедел қабыну өздігінен жойылады және иесіне пайдалы, бірақ ұзаққа созылған созылмалы қабыну көптеген созылмалы аурулар мен асқынулардың жалпы белгісі болып табылады. Моноциттер, макрофагтар, лимфоциттер және плазмалық жасушалар сияқты көптеген мононуклеарлы иммундық жасушалармен тікелей инфильтрация, сондай-ақ қабыну цитокиндерін өндіру созылмалы қабынуға әкеледі. Созылмалы қабыну канцерогенезде маңызды рөл атқаратыны белгілі [2]. Жалпы алғанда, қалыпты қабыну процесінде про- және қабынуға қарсы сигнал беру жолдары өзара әрекеттеседі.

Патологиялық қабыну процесінде алдымен мастикалық жасушалар, моноциттер, макрофагтар, лимфоциттер және басқа иммундық жасушалар белсендіріледі. Содан кейін жасушалар жарақат орнына жиналады, нәтижесінде макромолекулаларды, соның ішінде ДНҚ-ны зақымдайтын реактивті оттегі түрлері (ROS) пайда болады. Сонымен қатар, бұл қабыну жасушалары цитокиндер, хемокиндер және простагландиндер сияқты қабыну медиаторларының көп мөлшерін шығарады. Бұл медиаторлар одан әрі макрофагтарды қабынудың локализацияланған орындарына тартады және қабынумен байланысты көптеген сигнал беру каскадтарын және транскрипция факторларын тікелей белсендіреді. Қабынудың классикалық жолын дамытуға NF-?B (ядролық фактор каппа В), MAPK (митогенмен белсендірілген протеинкиназа) және JAK (янус киназа)-STAT (сигнал түрлендіргіштері және транскрипцияның активаторлары) сигналдық жолдары қатысады. [3], [4], [5]. Алдыңғы зерттеулер Nrf2 транскрипция факторы (NF-E2 p45 байланысты фактор 2) NADPH, NAD(P)H хиноноксидоредуктаза 1, глутатион пероксидаза, ферритин, гемоксигеназа-1HO (H1O) қоса, II фазаны детоксикациялаушы ферменттердің экспрессиясын реттейтінін анықтады. -6) және қабынуға қарсы әсері арқылы жасушаларды әртүрлі жарақаттардан қорғайтын антиоксиданттық гендер, осылайша аурудың ағымына әсер етеді [7], [8], [XNUMX].

Осы тамаша нәтижелерді ескере отырып, соңғы жылдары сигналдық жолдар арқылы қабыну ауруларына арналған мақсатты терапиялық препараттарды жасау үлкен қызығушылық тудырды. Бұл шолуда біз Keap1 (Келч тәрізді ECH байланысты протеин)/Nrf2 (NF-E2 p45-қа қатысты 2 фактор)/ARE (антиоксиданттық жауап элементі) қабынудағы сигналдық жолдағы зерттеулерді қорытындылаймыз.

Nrf2 құрылымы мен регламенті

Keap1-тәуелді Nrf2 ережесі

Nrf2 Cap �n� Collar (CNC) қосалқы отбасына жатады және жеті функционалды доменнен тұрады, Neh (Nrf2-ECH гомологиясы) 1 және Neh7 [9], [10]. Neh1 - Nrf2-ге кішкентай бұлшықет-апоневротикалық фибросаркома (Maf) протеині, ДНҚ және басқа транскрипция серіктестерімен гетеродимерленуге, сондай-ақ UbcM2 ubiquitin-конъюгациялаушы ферментімен ядролық кешен құруға мүмкіндік беретін CNC-bZIP домені [11], [12]. Neh2 құрамында DLG және ETGE деп аталатын екі маңызды мотив бар, олар Nrf2 мен оның теріс реттегіші Keap1 арасындағы өзара әрекеттесу үшін маңызды [13], [14].

Keap1 - қалыпты жағдайларда убиквитинация және протеазомалық деградация арқылы Nrf3 транскрипциялық белсенділігін тежейтін куллин негізіндегі E2 убиквитин лигазасының субстрат адаптері [15], [16], [17]. Keap1 гомодимерінің KELCH домендері цитозолдағы Nrf2-Neh2 доменінің DLG және ETGE мотивтерімен байланысады, мұнда ETGE жоғары жақындығы бар топса, ал DLG ілмек ретінде әрекет етеді [18]. Тотығу стрессі кезінде немесе Nrf2 активаторларының әсерінен Nrf2 Keap1 цистеинінің қалдықтарының тиолды модификациясына байланысты Keap1 байланысуынан ажырайды, бұл Nrf2 убиквитинациясын және протеазомалық деградацияны болдырмайды [19]. Содан кейін Nrf2 ядроға ауысады, кішкентай Maf ақуыздарымен гетеродимеризацияланады және гендердің ARE батареясын трансактивті етеді (1А-сурет). Neh3-тің карбокси-терминалы CHD6 (хромо-АТФаза/геликаза ДНҚ байланыстыратын ақуыз) деп аталатын транскрипцияның коактиваторымен әрекеттесу арқылы трансактивті домен ретінде әрекет етеді [20]. Neh4 және Neh5 сонымен қатар трансактивация домендері ретінде әрекет етеді, бірақ CBP (cAMP-жауап-элементті байланыстыратын ақуызды байланыстыратын ақуыз) деп аталатын басқа транскрипциялық коактиватормен байланысады [21]. Сонымен қатар, Neh4 және Neh5 RAC3/AIB1/SRC-3 ядролық кофакторымен өзара әрекеттеседі, бұл Nrf2 мақсатты ARE генінің экспрессиясының жоғарылауына әкеледі [22]. Neh5 Nrf2 реттеуі мен жасушалық локализациясы үшін өте маңызды болып табылатын тотықсыздандырғыш-сезімтал ядролық-экспорттық сигналға ие [23].

Keap1-Тәуелсіз Nrf2 ережесі

Пайда болған дәлелдер Keap2-ге тәуелсіз Nrf1 реттеуінің жаңа механизмін ашты. Nrf6 серинге бай Neh2 домені оның екі мотивімен (DSGIS және DSAPGS) ?-трансдуцинді қайталанатын ақуызға (?-TrCP) байланысу арқылы осы реттеуде шешуші рөл атқарады [24]. ?-TrCP - Skp1�Cul1�Rbx1/Roc1 убиквитин лигаза кешені үшін субстрат рецепторы, ол Nrf2 убиквитинациясы мен протеазомалық деградацияға бағытталған. Гликоген синтаза киназа-3 - Keap1-тәуелсіз Nrf2 тұрақтандыруға және реттеуге қатысатын маңызды ақуыз; ол Nrf2-ні ?-TrCP арқылы тануды және одан кейінгі ақуыз ыдырауын жеңілдету үшін Neh6 доменіндегі Nrf2-ні фосфорлайды [25] (1В-сурет).

Басқа Nrf2 реттегіштері

Басқа дәлелдер желісі p62-тәуелді Nrf2 активациясының канондық емес жолын ашты, онда p62 Keap1-ді аутофагиялық деградацияға секвестрлейді, бұл Nrf2-нің тұрақтануына және Nrf2-тәуелді гендердің трансактивациясына әкеледі [26], [27], [ 28], [29] (1С-сурет).

Жинақталған дәлелдер бірнеше miRNA Nrf2 белсенділігін реттеуде маңызды рөл атқаратынын көрсетеді [30]. Сангокоя және т.б. [31] miR-144 лимфобласт K2 жасушалық желісіндегі, адамның бастапқы эритроидты ізашар жасушаларында және орақ-жасушалы ретикулоциттердегі Nrf562 белсенділігін тікелей төмендететінін көрсетті. Адамның кеуде эпителий жасушаларында тағы бір қызықты зерттеу miR-28 Keap2-ге тәуелсіз механизм [1] арқылы Nrf32 тежейтінін көрсетті. Сол сияқты, miR-153, miR-27a, miR-142-5p және miR144 сияқты miRNAs нейрондық SH-SY2Y жасушалық желісіндегі Nrf5 экспрессиясын төмендетеді [33]. Сингх және т.б. [34] miR-93-тің эктопиялық экспрессиясы сүт бездерінің канцерогенезінің 2?-эстрадиол (E17)-индукцияланған егеуқұйрық үлгісінде Nrf2 реттелетін гендердің экспрессиясын төмендететінін көрсетті.

Біздің зертханада жақында ашылған жаңалық ретиноикалық X рецепторының альфасы (RXR?) деп аталатын Nrf2 эндогенді ингибиторын анықтады. RXR? ядролық рецептор болып табылады, Nrf7 Neh2 доменімен (амин қышқылдарының қалдықтары 209-316) ДНҚ байланыстыру домені (DBD) арқылы әрекеттеседі және ядродағы Nrf2 белсенділігін арнайы тежейді. Сонымен қатар, пероксисома пролифераторымен белсендірілген рецептор-?, ER?, эстрогенмен байланысты рецептор-? және глюкокортикоидты рецепторлар сияқты басқа ядролық рецепторлар да Nrf2 белсенділігінің эндогендік тежегіштері болып табылады [9], [10].

Nrf2/HO-1 осінің қабынуға қарсы рөлі

HO-1 – гемнің көміртегі тотығы (СО) мен бос темірге, ал биливердиннің билирубинге дейін ыдырауын катализдейтін индукцияланатын изоформа және жылдамдықты шектейтін фермент. Қабынуға қарсы бос гемнің ферментативті ыдырауы, сонымен қатар СО және билирубин сияқты қабынуға қарсы қосылыстардың өндірісі HO-1 қорғаныс әсерін сақтауда маңызды рөл атқарады (2-сурет).

Nrf2 mRNA және ақуыз экспрессиясын арттыру арқылы HO-1 генін индукциялайды және ол көптеген in vitro және in vivo зерттеулерінде кеңінен қолданылатын классикалық Nrf2 реттелетін гендердің бірі болып табылады. Бірнеше зерттеулер HO-1 және оның метаболиттерінің Nrf2 арқылы болатын қабынуға қарсы маңызды әсерлері бар екенін көрсетті. Белсендірілген Nrf1 арқылы жүзеге асырылатын HO-2 экспрессиясының жоғарылауы NF?B сигналының тежелуіне әкеледі, нәтижесінде ішек шырышты қабатының зақымдануы және ерлердің Спраге-Доули егеуқұйрықтарының бауыр трансплантациясы моделінде тығыз байланыс дисфункциясы төмендейді [35]. Nrf2-тәуелді HO-1 экспрессиясының жоғарылауы тінтуірдің C2C12 миобласттарын H2O2 цитотоксикалық әсерінен қорғай алады [36]. Nrf2-тәуелді HO-1 RAW264.7- немесе тінтуірдің перитонеальді макрофагынан алынған көбік жасушаларының макрофагтарында липополисахарид (LPS) арқылы болатын қабыну реакцияларына әсер етеді. Nrf2 белсенділігі көбік жасушаларының макрофагтарының фенотипін десенсибилизациялайды және атеросклероздың өршуінде маңызды рөл атқаратын макрофагтардың шамадан тыс қабынуын болдырмайды [37]. Nrf2/HO-1 осі LPS индукцияланған тінтуірдің BV2 микроглиальды жасушаларына және тінтуірдің гиппокампалық HT22 жасушаларына әсер етеді, бұл нейроинфламацияға әсер етеді. Тінтуірдің гиппокампалы HT1 жасушаларының жасуша өлімін қорғайтын тінтуірдің BV2 микроглиальды жасушаларында Nrf2 жолы арқылы HO-22 экспрессиясының жоғарылауы [38]. Сонымен қатар, Nrf2 индукторын көміртегі тотығы (CO) шығарғышымен біріктіретін кобальт негізіндегі гибридті молекулалар (HYCO) Nrf2/HO-1 экспрессиясын арттырады, СО-ны босатады және in vitro қабынуға қарсы белсенділік көрсетеді. Сондай-ақ HYCOs тіндердің HO-1 деңгейін жоғарылатады және in vivo енгізгеннен кейін қанға CO39 жеткізеді, бұл олардың қабыну жағдайларына қарсы әлеуетті қолданылуын қолдайды [2]. Nrf1/HO-40 жоғарылауы таурин хлораминдерімен өңделген тышқан макрофагтарының эффероцитарлық белсенділігін арттыру арқылы қабынуды азайтады [2]. Барлығы жоғарыда түсіндірілген эксперименттік модельдер Nrf1/HO-2 осінің қабынуға қарсы функцияда үлкен рөл атқаратынын көрсетті, бұл NrfXNUMX қабынумен байланысты ауруларда терапевтік мақсат екенін көрсетеді.

Сонымен қатар, CO, билирубин сияқты HO-1 жанама өнімдері тотығу стрессі және жасушалардың зақымдалуы кезінде күшті антиоксидант ретінде әрекет етеді [41], [42]; ол аутоиммунды энцефаломиелит пен гепатитті басады [43], [44]; және iNOS және NO генерациясының алдын алу арқылы тышқандар мен егеуқұйрықтарды эндотоксикалық шоктан қорғайды [45], [46], [47]. Сонымен қатар, билирубин эндотелийдің белсендіруін және дисфункциясын төмендетеді [48]. Бір қызығы, билирубин адгезия молекуласы-1 арқылы эндотелий лейкоциттерінің трансмиграциясын азайтады [49]. HO-1 күшті қабынуға қарсы агент ретінде ғана емес, сонымен қатар оның метаболиттерін де көрсететін бұл арнайы сілтемелер.

Қабыну медиаторлары және Nrf2 тежейтін ферменттер

Цитокиндер және хемокиндер

Цитокиндер әртүрлі жасушалардан бөлінетін төмен молекулалық ақуыздар мен полипептидтер; олар жасушаның өсуін, дифференциациясын және иммундық функцияны реттейді және қабыну мен жараларды емдеуге қатысады. Цитокиндерге интерлейкиндер (ИЛ), интерферондар, ісік некрозының факторы (ТНФ), колонияны ынталандырушы фактор, хемокиндер және өсу факторлары жатады. Кейбір цитокиндер қабынуға қарсы медиаторлар ретінде есептеледі, ал басқалары қабынуға қарсы функцияларға ие. Тотығу стрессінің әсері мақсатты жасушаларда тотығу стрессін тудыратын цитокиндердің шамадан тыс өндірілуіне әкеледі. NF-?B тотығу стресімен белсендірілгенде бірнеше қабынуға қарсы цитокиндер артық өндіріледі. Сонымен қатар, қабынуға қарсы тотығу стресі NF-?B одан әрі белсендіруін және цитокиндердің артық өндірілуін тудырады. Nrf2/ARE жүйесін белсендіру бұл циклды бұзуда маңызды рөл атқарады. Хемокиндер - бұл қабыну жасушаларының миграциясын басқаратын негізгі рөлі шағын цитокиндердің отбасы. Олар негізінен лейкоциттер, моноциттер, нейтрофилдер және басқа эффекторлық жасушалар үшін химиатрактант ретінде қызмет етеді.

Nrf2 белсендіруі IL-6 және IL-1 қоса алғанда, қабынуға қарсы цитокиндердің LPS-индукцияланған транскрипциялық жоғарылауын болдырмайды деп хабарлады [50]. ИЛ-1? және ИЛ-6 өндірісі де Nrf2?/? декстран сульфатынан туындаған колиті бар тышқандар [51], [52]. Nrf2 төменгі ағындағы IL-17 және басқа қабыну факторлары Th1 және Th17 өндірісін тежейді және көптеген склероздың, аутоиммунды энцефалиттің тәжірибелік үлгісінде ауру процесін басады [53]. Nrf2-тәуелді антиоксидантты гендер HO-1, NQO-1, Gclc және Gclm блоктайды TNF-?, IL-6, моноциттік химиатрекциялық ақуыз-1 (MCP1), макрофагтардың қабыну протеині-2 (MIP2) және қабыну медиаторлар. Бірақ Nrf2-нокаут тышқандары жағдайында қабынуға қарсы әсер болмайды [54]. LPS-пен өңделген Nrf2-нокаут тышқандарының перитонеальді нейтрофилдерінде жабайы типті (WT) жасушаларға қарағанда цитокиндердің (TNF-? және IL-6) және химокиндердің (MCP1 және MIP2) айтарлықтай жоғары деңгейлері бар [54]. In vitro, Nrf2 генін адам мен қоянның қолқаның тегіс бұлшықет жасушаларына тасымалдау MCP1 секрециясын басады [8], [55] және Nrf2-ге тәуелді HO-1 экспрессиясы TNF-?-стимуляцияланған NF-?B және MCP-1-ді басады. адамның кіндік венасының эндотелий жасушаларында секреция [56]. Бұл нәтижелер қабыну тітіркендіргіштеріне жауап ретінде Nrf2 сигналының жоғарылауы қабынуға қарсы цитокиндер мен хемокиндердің шамадан тыс өндірілуін тежейтінін, сондай-ақ NF-?B белсендіруін шектейтінін көрсетеді.

Жасуша адгезиясының молекулалары

Жасуша адгезиясының молекулалары (CAMs) - бұл жасушалармен немесе жасушадан тыс матрицамен байланысатын ақуыздар. Жасуша бетінде орналасып, олар жасушаны тану, жасушаны белсендіру, сигнал беру, пролиферация және дифференциацияға қатысады. CAM арасында ICAM-1 және VCAM-1 иммуноглобулиндердің супертүрінің маңызды мүшелері болып табылады. ICAM-1 лейкоциттер мен эндотелий жасушаларының мембраналарында төмен концентрацияда болады. Цитокинді ынталандыру кезінде концентрация айтарлықтай артады. ICAM-1 IL-1 және TNF арқылы индукциялануы мүмкін және тамыр эндотелийімен, макрофагтармен және лимфоциттермен экспрессияланады. Бұл интегриннің лиганды, лейкоциттерде кездесетін рецептор. ICAM-1-интегрин көпірі белсендірілгенде, лейкоциттер эндотелий жасушаларымен байланысады, содан кейін субэндотелий тіндерге ауысады [57]. VCAM-1 лимфоциттердің, моноциттердің, эозинофилдердің және базофилдердің тамырлы эндотелийге адгезиясын қамтамасыз етеді және лейкоциттердің жиналуына ықпал етеді, бұл ақыр соңында тотығу стрессінен тіндердің зақымдалуына әкеледі. Nrf2 VCAM-1 промоторлық белсенділігін тежейді [58]. Nrf2 реттелетін HO-1 ағыны гені E-selektin және VCAM-1 экспрессиясына, эндотелий жасушаларымен байланысты адгезия молекулаларына әсер етуі мүмкін [59]. CD-14, TREM1, SELE, SELP және VCAM-1 сияқты бірнеше CAM-ның өкпе экспрессиясы Nrf2?/? тышқандар Nrf2+/+ тышқандарына қарағанда [60]. Адамның аорта эндотелий жасушаларындағы Nrf2 TNF-?-индукцияланған VCAM-1 экспрессиясын басады және TNF-?-индукцияланған моноциттік U937 жасушаларының адгезиясына кедергі жасайды [8]. Nrf2 шамадан тыс экспрессиясы адамның микротамырлы эндотелий жасушаларында TNF-?-индукцияланған VCAM-1 генінің экспрессиясын тежейді [61]. Табиғи антиоксидант 3-гидроксиантранил қышқылы (HA), қабыну немесе инфекция кезінде кинуренин жолы ретінде белгілі метаболикалық жолмен in vivo түзілген l-триптофан метаболиттерінің бірі, HO-1 экспрессиясын индукциялайды және адамның кіндігінде Nrf2 ынталандырады. вена эндотелий жасушалары (HUVEC). HA арқылы индукцияланған Nrf2-тәуелді HO-1 экспрессиясы MCP-1 секрециясын, VCAM-1 экспрессиясын және атеросклероздағы тамырлардың зақымдалуымен және қабынуымен байланысты NF-kB белсендіруін тежейді [56]. Пролиферативті және қабынуға қарсы синтетикалық халькон туындысы 2?,4?,6?-трис (метоксиметокси) хальконы ICAM-1, қабынуға қарсы цитокин IL-1? және TNF-? тринитробензол сульфон қышқылымен өңделген тышқандардың тоқ ішек тініндегі экспрессиясы [62]. Nrf2 жоғарылауы ликопенмен өңделген адамның ретинальды пигментті эпителий жасушаларында TNF-?-индукцияланған ICAM-1 экспрессиясын тежейді [63]. Барлық осы зерттеулер Nrf2 қабыну жасушаларының қабынған тінге көшуін және инфильтрациясын реттеу арқылы қабыну процесінде шешуші рөл атқарады деп болжайды.

Матрицалық металлопротеиназалар (ММП)

MMPs жасушадан тыс матрицада кеңінен кездеседі және жасуша пролиферациясы, миграциясы, дифференциациясы, жараларды емдеу, ангиогенез, апоптоз және ісік метастазасы сияқты физиологиялық және патологиялық процестерге қатысады. Nrf2/HO-1 осінің макрофагтардағы MMP-9-ды және адамның ішек эпителий жасушаларындағы MMP-7-ні тежейтіні хабарланды және бұл ішектің қабыну ауруларын емдеуде пайдалы [62], [64]. Ультракүлгін сәулеленуден туындаған терінің зақымдануы WT тышқандарына қарағанда Nrf2-нокаутында ауыррақ және MMP-9 деңгейі айтарлықтай жоғары, бұл Nrf2 MMP-9 экспрессиясын төмендететінін көрсетеді. Сондықтан Nrf2 ультракүлгін сәулеленуден қорғайтын құрал болып саналады [65]. Басқа зерттеу сонымен қатар ісік жасушаларының инвазиясында және қабынуында MMP-9 төмендетілген транскрипциялық белсендіру NF-kB сигналдық жолын тежеу ​​арқылы реттелетінін хабарлады [66]. Жұлынның жарақаттануында NF-kB сигналдық жолы MMP-9 мРНҚ деңгейлерін реттеуге де қатысады [67]. Демек, қабынуда ММП реттелуіне тікелей Nrf2 жолы немесе жанама түрде Nrf2 әсер ететін NF-?B жолы әсер етеді.

Циклооксигеназа-2 (COX2) және индукцияланатын азот оксиді синтазасы (INOS)

Nrf2-нокаут тышқандарына жүргізілген эксперименттер сериясы оның қабынудағы және COX-2 және iNOS сияқты қабынуға қарсы гендердің реттелуіндегі шешуші рөлін көрсетті. Алғаш рет Хор және т.б. Nrf2?/? тоқ ішек тіндерінде COX-2 және iNOS сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясының жоғарылауы туралы хабарлады? тышқандар WT Nrf2+/+ тышқандарымен салыстырылды, бұл Nrf2 олардың белсенділігін басатынын көрсетеді [51]. Айқышгүлді көкөністерде кездесетін белгілі Nrf2 активаторларының бірі болып табылатын сульфорафанмен алдын ала өңдеу туралы басқа есеп оның TNF-?, IL-1?, COX-2 және iNOS экспрессиясын иРНҚ-да тежейтін қабынуға қарсы әсерін көрсетті. және Nrf2+/+ тышқандарының бастапқы перитонеальді макрофагтарындағы ақуыз деңгейі Nrf2?/? тышқандар [68]. Сол сияқты, LPS-индукцияланған қабынуы бар Nrf2-нокаут тышқандарының гиппокампусы да iNOS, IL-6 және TNF- сияқты қабыну маркерлерінің жоғары көрінісін көрсетеді? WT тышқандарына қарағанда [69]. Сол сияқты, Nrf2-нокаут тышқандары 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин тудыратын тотығу стрессіне аса сезімтал, сонымен қатар COX-2, iNOS сияқты қабыну маркерлерінің мРНҚ мен ақуыз деңгейлерінің жоғарылауын көрсетеді. , IL-6 және TNF-? [70]. Сонымен қатар, Nrf2?/-ден алынған бауырлар? метионин және холин тапшылығы бар диетаға қарсы тышқандарда бір диетадағы WT тышқандарына қарағанда, Cox5 және iNOS mRNA экспрессиясы ~ 2 есе жоғары, бұл Nrf2 қабынуға қарсы рөлін көрсетеді [71]. Жақында Ким және т.б. фитохимиялық этил пируватының BV2 жасушаларында Nrf2 сигналы арқылы iNOS экспрессиясын төмендету арқылы қабынуға қарсы және тотығуға қарсы әсерлерін көрсететінін көрсетті. Олар этил пируватының Nrf2 ядролық транслокациясын индукциялайтынын көрсетті, бұл ақыр соңында p65 және p300 арасындағы өзара әрекеттесуді тежейді, бұл iNOS экспрессиясының төмендеуіне әкеледі [72]. Сонымен қатар, карбазол аналогы LCY-2-CHO Nrf2 белсендіреді және оның ядролық транслокациясын тудырады, бұл егеуқұйрық аорта тамырларының тегіс бұлшықет жасушаларында COX2 және iNOS экспрессиясының [73] басылуына әкеледі.

NLRP2 iIflammasome-белсенділігін реттеудегі Nrf3 парадоксалды рөлі

NLR отбасы, 3 (NLRP3) қабынуы бар пирин домені - бұл патогенді тану рецепторы (PRR) ретінде жұмыс істейтін және патогенмен байланысты молекулалық үлгілер (PAMPs), зақымдану сияқты микробтық, тотығу стресс сигналдарының кең ауқымын танитын көп ақуызды кешен. байланысты молекулалық үлгі молекулалары (DAMPs) және ROS [74]. Белсендірілген NLRP3 қабынуы каспаза-1 бөлінуіне және қабынуға қарсы цитокин интерлейкин-1 секрециясына делдал болады? (IL-1?) бұл, сайып келгенде, пироптоз деп аталатын жасуша өлімінің процесін тудырады, ол хосттарды патогендердің кең ауқымынан қорғайды [75]. Дегенмен, қабынудың аберрантты активтенуі трансмиссивті губка тәрізді энцефалопатиялар, Альцгеймер ауруы, Паркинсон ауруы, сондай-ақ 2 типті қант диабеті [76], қатерлі ісік [77], подагра және атеросклероз [78] сияқты ақуыздың қате қатпарлануымен байланысты.

Rong Hu тобының Nrf2-нің қабынудың теріс реттелуімен байланысы туралы жақында жүргізген бақылауы, Nrf2 NLRP1 қабынуының активтенуінің, каспазаның-3 бөлінуінің және IL-1? макрофагтарда генерациялау. Сонымен қатар, белгілі Nrf1 активаторы, терт-бутилгидрохинон (tBHQ) ARE-ны Nrf2-тәуелді жолмен белсендіру арқылы NLRP3 транскрипциясын теріс реттеді [2]. Жоғарыда аталған байқаудан басқа, сол топ диметил фумараты (DMF) Nrf79 ядролық транслокациясына және NLRP2 қабыну түйінін тежеуге қатысатын Nrf2 сигналдық жолын белсендіру арқылы DSS-индукцияланған колиттің алдын алатыны анықталды [3].

Табиғи және синтетикалық қосылыстарды қолданатын бірқатар эксперименттер сонымен қатар Nrf2-нің NLRP3 қабынуының белсендірілуіне ингибиторлық әсерін анықтады. Мысалы, қызыл жегі бар тышқандардағы эпигаллокатехин-3-галлатты (EGCG) емдеу Nrf3 сигналдық жолымен жүретін бүйрек NLRP2 қабынуының белсендірілуін төмендететінін көрсетті [81]. Сол сияқты, цитраль (3,7-диметил-2,6-октадиенал), қытайлық Litsea cubeba шөп дәрі-дәрмекіндегі негізгі белсенді қосылыс, жеделдетілген және ауыр қызыл жегі (ASLN) тінтуір үлгісіндегі Nrf3 антиоксиданттық сигнал беру жолы арқылы NLRP2 қабынуының активтенуін тежейді. [82]. Сол сияқты, биоханин Nrf2 жолын белсендіру және еркек BALB/c тышқандарында NLRP3 қабынуының белсендірілуін тежеу ​​арқылы LPS/GalN-индукцияланған бауыр жарақатынан қорғады [83]. Сонымен қатар, мангиферин дозаға тәуелді түрде Nrf2 және HO-1 экспрессиясын жоғары реттейтіні және LPS/D-GalN индукцияланған бауыр NLRP3, ASC, каспаза-1, IL-1? және TNF-? өрнек [84].

Nrf3 арқылы NLRP2 теріс реттелуіне қарамастан, ол NLRP3 және AIM2 қабыну функциясын да белсендіреді. Хайтао Вэн және оның әріптестері Nrf2 ?/? тінтуірдің макрофагтары NLRP3 және AIM2 қабынуының ақаулы активтенуін көрсетті, бірақ NLRC4 қабынуы емес [85]. Бір қызығы, бұл бақылау Nrf2-нің қабынумен байланысты аурулар контекстіндегі белгісіз функцияларын бейнелейді; сондықтан оны терапевтік мақсат ретінде қарастырмас бұрын Nrf2 қабыну функциясын белсендіретін механизмді ашу үшін әрі қарай зерттеу өте маңызды.

Nrf2 арқылы қабынуға қарсы цитокин транскрипциясын басу

Хроматиндік иммунопреципитация (ChIP)-seq және ChIP-qPCR нәтижелеріне негізделген өте жақында жүргізілген зерттеу тінтуірдің макрофагтарына әкелді. және РНҚ Пол II тартуды тежейді. Нәтижесінде РНҚ Пол II ИЛ-2 және ИЛ-6 транскрипциялық активтенуін өңдей алмайды? бұл ген экспрессиясының тежелуіне әкеледі. Масаюки Ямамото тобы алғаш рет Nrf1 өзінің төменгі гендерін ARE арқылы транзакциялап қана қоймай, сонымен қатар РНҚ Pol II тартылуын тежеу ​​арқылы ARE бар немесе онсыз нақты гендердің транскрипциялық активтенуін басатын жаңа механизмді ашты [6].

Nrf2 және NF-?B жолдары арасындағы өзара байланыс

NF-?B - жануарлар жасушаларының барлық дерлік түрлерінде кездесетін және қабыну, апоптоз, иммундық жауап, жасушалардың өсуі және дамуы сияқты әртүрлі процестерге қатысатын ДНҚ транскрипциясына жауапты ақуыз кешені. p65, NF-?B отбасының Rel протеині, трансактивация доменіне ие, ал p50 транскрипцияны белсендіру үшін Rel ақуызымен гетеродимеризацияны қажет етпейді және қажет етеді. Тотығу стрессі кезінде I?B киназа (ИКК) белсендіріледі және I?B фосфорлануын тудырады, нәтижесінде NF-?B-ның бөлінуі және ядролық транслокациясы жүреді. NF-?B IL-6, TNF-?, iNOS, IL-1 және жасушаішілік адгезиясы COX-2 сияқты қабынуға қарсы медиаторлардың транскрипциясын тудырады.

NF-?B нормадан тыс реттелуі ревматоидты артритпен, астмамен, ішектің қабыну ауруымен және Helicobacter pylori инфекциясынан туындаған гастритпен байланысты болды [86]. Қазіргі уақытта NF-kB белсенділігі Keapl/Nrf2/ARE сигналдық жолына негізінен үш аспектіде әсер етеді деп саналады: біріншіден, Keap1 IKK-ны төмендетеді? ubiquitination арқылы, осылайша NF-?B белсенділігін тежейді [87]. Екіншіден, қабыну процесі циклопентенон простагландин 2d-PGJ15-ден алынған COX2 сияқты қабыну медиаторларын, Keap1-пен әрекеттесетін және Nrf2-ні белсендіретін күшті электрофилді тудырады, осылайша NF-kB белсенділігінің бір мезгілде тежелуімен ген транскрипциясын бастайды [58], [88] 3 A, B суреті). Үшіншіден, NF-?B бәсекеге қабілетті Nrf2 транскрипциялық коактиваторымен CBP [89], [90] біріктіре алады (Cурет 3 C, D).

Nrf2 және NF-?B сигналдық жолдары төменгі ағындағы мақсатты ақуыздардың транскрипциясын немесе қызметін басқару үшін өзара әрекеттеседі деп болжанады. Бұл болжамды негіздеу үшін көптеген мысалдар Nrf2 және NF-?B жолдарының мүшелері арасында тікелей немесе жанама белсендіру мен тежелу орын алатынын көрсетеді (Cурет XNUMX). 4). LPS-ке жауап ретінде Nrf2 нокдаун NF-?B транскрипциялық белсенділігін және NF-?B-тәуелді ген транскрипциясын айтарлықтай арттырады, бұл Nrf2 NF-?B белсенділігіне кедергі келтіретінін көрсетеді [60], [91]. Сонымен қатар, Nrf2-тәуелді төмен HO-1 экспрессиясының жоғарылауы NF-?B белсенділігін тежейді. Қуық асты безінің қатерлі ісігінің жасушалары ?-тохоферилсукцинатқа, Е витаминінің туындысына қысқа әсер еткенде, HO-1 экспрессиясы жоғарылайды. HO-1 соңғы өнімдері NF-?B ядролық транслокациясын тежейді [92]. Бұл in vivo зерттеулер Nrf2 NF-kB сигналдық жолын теріс реттейтінін көрсетеді. LPS NF-?B ДНҚ байланыстыру белсенділігін ынталандырады және NF-?B-ның p65 суббірлігінің деңгейі Nrf2?/? өкпеден алынған ядролық сығындыларда айтарлықтай жоғары. WT тышқандарына қарағанда, NF-?B активациясында Nrf2 теріс рөлін көрсетеді. Оның үстіне Nrf2?/? LPS және TNF-мен өңделген тышқан эмбрионының фибробласттары? IKK активациясынан туындаған NF-?B белсенділенуін және I?B-? деградация [60]. Ал респираторлық синцитиальды вирус клиренсі айтарлықтай төмендейді, ал NF-?B ДНҚ-байланыстыру белсенділігі Nrf2?/? тышқандар WT тышқандарымен салыстырғанда [93]. Nrf2?/-да пристаннан туындаған қызыл жегі нефриті? сульфорафанмен бірге емделген тышқандарда бүйректің ауыр зақымдануы және патологиялық өзгерістері, сондай-ақ WT-мен салыстырғанда iNOS экспрессиясының жоғарылауы және NF-?B белсендіруі бар, бұл Nrf2 NF-?B сигналдық жолын тежеу ​​және ROS тазарту арқылы қызыл жегінің нефритін жақсартады деп болжайды [94] ]. NF-?B белсенділігі жасушаларды LPS және TNF-?-мен бірге Nrf2 индукторымен өңдегенде де пайда болады. Мысалы, синтетикалық халькон туындысы адам ішек эпителийінің HT-1 жасушаларында HO-29 экспрессиясын индукциялау арқылы TNF-?-индукцияланған NF-?B белсендіруін тікелей және жанама және ішінара тежейді [62]. F344 егеуқұйрықтарын 3H-1,2-дитиол-3-тионмен (D3T) өңдеген кезде NF-?B транслокациясының және ДНҚ-байланыстыру белсенділігінің басылуы, сондай-ақ гепатоциттерде iNOS экспрессиясының басылуы анықталады [95]. Сульфорафанмен және LPS-пен бірге өңдеуден кейін LPS-индукцияланған iNOS, COX-2 және TNF-? шикі 264.7 макрофагтардың реттелуі төмендейді, сульфорафанның NF-?B ДНҚ байланысуын тежеу ​​арқылы қабынуға қарсы белсенділігі бар деп болжайды [96]. Nrf2 және NF-?B жолдары арасындағы байланысты түсіндіру үшін бірнеше эксперименттік зерттеулер жүргізілгенімен, қарама-қайшы нәтижелер сақталады. Nrf2 және NF-kB [97] арасында оң және теріс реттеулер туралы хабарланды. Әдетте, химиопревентивтік электрофилдер 3H-1,2-дитиол-3-тион, сульфорафан және тритерпеноидты CDDO-Me NF-kB және оның төмендетілген гендерін тежеу ​​арқылы Nrf2 белсендіреді [98], [99], [100]. Керісінше, ROS, LPS, ағынның ығысу кернеуі, тотыққан LDL және темекі түтіні сияқты бірнеше агенттер немесе жағдайлар Nrf2 және NF-kB белсенділігін арттырады [97]. Сонымен қатар, in vivo зерттеулер Nrf2?/?-ден бөлінген бауырда NF-kB белсенділігінің төмендейтінін анықтады. тышқандар мен NF-?B байланысу белсенділігі Nrf2?/? Nrf2+/+ тышқандарына қарағанда [101]. Дегенмен, Nrf2 аденовирустық векторымен өңделген адамның аорта эндотелий жасушалары NF-?B белсенділігіне әсер етпей, NF-?B ағынының гендерін тежейді [8].

Nrf2 сигналдық жолын белсендіру адам ағзасындағы жасушалардың антиоксиданттық қабілетін арттыру арқылы реактивті тотықтырғыштарды детоксикациялауға қатысатын ферменттер мен гендердің экспрессиясында үлкен рөл атқарады. Бүгінгі таңда көптеген зерттеу зерттеулері бар болғанымен, Nrf2 белсендірудегі реттеу механизмдері толық түсінілмеген. Nrf2 сигналдық жолының қабынуды емдеудегі ықтимал рөлі де табылды. Доктор Алекс Хименес DC, CCST Insight

Қабыну ауруларындағы Nrf2 рөлі

In vivo зерттеулер Nrf2 әртүрлі жүйелерге әсер ететін қабыну ауруларында маңызды рөл атқаратынын көрсетті; оларға гастрит, колит, артрит, пневмония, бауырдың зақымдануы, жүрек-қан тамырлары аурулары, нейродегенеративті ауру және мидың зақымдалуы жатады. Бұл зерттеулерде Nrf2?/? жануарлар WT жануарларына қарағанда қабынудың және тіндердің зақымдалуының ауыр белгілерін көрсетті. Сондықтан Nrf2 сигналдық жолы қабыну ауруларында қорғаныс әсері бар деп саналады. Шошқаның панкреатикалық эластазасының трахея ішілік орнатылуы өкпенің созылмалы обструктивті ауруын, әсіресе эмфиземаны тудырады. Nrf2 жетіспейтін тышқандар эмфиземаға өте сезімтал және альвеолярлы макрофагтарда HO-1, PrxI және антипротеаза генінің SLPI экспрессиясының төмендеуі байқалады. Nrf2 өкпенің зақымдалуына қарсы макрофагтық қорғаныс жүйесіндегі негізгі реттеуші болып саналады [102]. 2 ай бойы темекі түтінінің әсерінен туындаған эмфиземасы бар Nrf6 тапшылығы бар тышқандар бронх-альвеолярлық қабынудың жоғарылауын, альвеолалардағы тотығу стресс маркерлерінің жоғарылауын және альвеолярлы септал жасушаларының апоптозының жоғарылауын көрсетеді, бұл Nrf2 темекі тудырған антиоксидант экспрессиясының жоғарылауы арқылы әсер етеді деп болжайды. гендер [102], [103]. Nrf2 бұзылған кезде, аллергенмен байланысты тыныс жолдарының қабынуы және сопақ бумин кешенін пайдаланатын астма тыныс алу жолдарының қабынуын, тыныс жолдарының гиперреактивтілігін, бокал жасушаларының гиперплазиясын және бронх-альвеолярлы жуу мен спленоциттерде Th2 жоғары деңгейлерін көрсетеді, ал Nrf2-делдалдық сигнал беру жолын шектейді. , шырыштың гиперсекрециясы және тыныс жолдарының гиперреактивтілігі, сонымен қатар астманың дамуына жол бермейтін көптеген антиоксиданттық гендерді индукциялау [104]. Плевра қуысына каррагенан инъекциясы плеврит тудырады, ал Nrf15 қабыну жасушаларында 2d-PGJ2 жинақталуы тінтуірдің перитонеальді макрофагтарымен шектеледі. Қабынудың бастапқы кезеңінде 15d-PGJ2 Nrf2 белсендіреді және HO-1 және PrxI индукциясы арқылы қабыну процесін реттейді. Зерттеу сонымен қатар COX-2 15d-PGJ2 [105] өндірісі арқылы ерте фазада қабынуға қарсы әсерге ие екенін көрсетті. Натрийдің 1% декстран сульфатын 1 апта бойы ішке қабылдау крипттердің қысқаруын және тоқ ішек тініндегі қабыну жасушаларының инфильтрациясын қамтитын гистологиялық өзгерістермен байланысты колитті индукциялайды. Колит кезінде ішектің тұтастығын қорғау үшін Nrf2 қабынуға қарсы цитокиндерді реттеу және II фазаны детоксикациялаушы ферменттерді индукциялау арқылы маңызды рөл атқара алады [51]. LPS-индукцияланған өкпе сепсисінің Nrf2-нокауттық тінтуір үлгісінде NF-?B белсенділігі COX-2, IL-113, IL-6 және TNF сияқты қабыну цитокиндерінің әсерін реттейді? қабынуды бастау және ілгерілету үшін маңызды [60]. Nrf2 осы қабыну факторларын реттеу арқылы қабыну зақымдануын азайтады. Жедел қабынудың осы үлгілерінде антиоксиданттық ферменттердің, қабынуға қарсы цитокиндердің және медиаторлардың Nrf2 сигналдық жолы арқылы реттелуінің жоғарылауы WT жануарларындағы қабыну жарақатын азайтады. Бір қызығы, бұл WT тышқандарымен салыстырғанда симптомдары айтарлықтай күшейетін Nrf2-нокаут тышқандарында да хабарланды.

Nrf2-тәуелді қабынуға қарсы препараттарды зерттеу

Қорытындылай келе, біз Nrf2 сигнал жолы қабынудың көптеген салаларында реттеуші рөл атқаратынын көрсететін эксперименттерді талқыладық, сондықтан Nrf2-ге тәуелді қабынуға қарсы агенттер қабыну ауруларын емдеу үшін маңызды.

Өсімдіктер Nrf2 транскрипция факторын белсендіретін, цитопротекторлық гендердің жоғары реттелуіне әкелетін қосылыстардың ерекше бай көздері болды. Жақында әртүрлі қабынуға қарсы агенттердің, негізінен өсімдік тектес заттардың әсерін зерттеу үшін бірнеше зерттеулер жүргізілді. Мысалы, куркумин куркуманың белсенді ингредиенті болып табылады және зімбірде де аз мөлшерде кездеседі; изотиоцианаттар, атап айтқанда фенилизотиоцианаттар брокколиден, балдыркөктен және басқа да көкөністерден; ал антоцианиндер жидектер мен жүзімдер [124]. Зерттеулер көрсеткендей, бұл агенттердің барлығы жақсы антиоксиданттар ғана емес, сонымен қатар Nrf2 индукциясы арқылы күшті қабынуға қарсы әсерлері бар [125], [126]. Сондықтан өсімдік сығындысынан жаңа қабынуға қарсы Nrf2 белсендіргіштерін жасау медициналық зерттеулерде үлкен қызығушылық тудырды.

Соңғы жылдары осы қосылыстардың әрекетін растау үшін жануарларға көптеген эксперименттер жүргізілді. Артесунат негізінен ауыр безгек, церебральды безгек және ревматикалық аутоиммунды аурулар үшін қолданылады; бұл өкпенің септикалық зақымдалуында да тиімді. Артесунат Nrf2 және HO-1 экспрессиясын белсендіреді, ал соңғысы қабынудың алдын алу үшін тінге қабынуға қарсы цитокиндер мен лейкоциттердің түсуін азайтады [127]. Oryza sativa күрішінің қабығынан алынған изовитексиннің қабынуға қарсы және антиоксиданттық қасиеттері бар деп саналады; ол Nrf2/HO-1 жолын белсендіру және MAPK және NF-?B [128] тежеу ​​арқылы LPS-индукцияланған жедел өкпе жарақатына қарсы қорғаныс рөлін атқарады. Фимасартан, ренин-ангиотензин жүйесіне әсер ететін жаңадан танымал ангиотензин II рецепторларының блокаторы қан қысымын төмендетеді; Хирургиялық индукцияланған бір жақты несепағар обструкциясы бар тышқандарды емдеу үшін фимасартанды қолдану Nrf2 және антиоксиданттық жолды жоғарылату және RAS және MAPKs [129] тежеу ​​арқылы тотығу стрессін, қабынуды және фиброзды азайтады. Саппанон Оңтүстік-Шығыс Азияда кеңінен таралған, онда ол тұмауға қарсы, аллергияға қарсы және нейропротекторлық дәрі ретінде қолданылады; ол Nrf2 белсендіреді және NF-?B тежейді, сондықтан Nrf2- және/немесе NF-?B байланысты ауруларды емдеуде пайдалы болуы мүмкін [130]. Bixin orellana тұқымынан алынған биксин Мексика мен Оңтүстік Америкада жұқпалы және қабыну ауруларында қолданылады; ол вентиляциядан туындаған өкпе жарақатын жеңілдету және қалыпты өкпе морфологиясын қалпына келтіру үшін Nrf2-тәуелді түрде қабыну медиаторларын, альвеолярлық капиллярлардың ағуын және тотығу зақымдануын азайтады [131]. Эпигаллокатехин галлаты, сульфорафан, ресвератрол, ликопен және жасыл шай сығындысы сияқты басқа өсімдік қосылыстары Nrf2 сигналдық жолы арқылы қабыну ауруларына емдік әсер етеді [132], [133], [134]. Жақында цитрус жемістерінде болатын басқа фитохимиялық, эродидиктиолдың Nrf2 реттеу, NF-?B тежеу ​​және тежеу ​​арқылы цисплатин тудырған бүйрек жарақатына және сепсис тудырған жедел өкпе жарақатына қабынуға қарсы және антиоксиданттық әсерлері бар екені хабарланды. макрофагтардағы цитокиндердің экспрессиясы [135], [136]. Дегенмен, көптеген фитохимиялық заттар адамның әртүрлі ауруларының алдын алу мен емдеуге үлкен үміт береді, ал кейбіреулері клиникалық сынақ кезеңіне енді (2-кесте).

Бұл өсімдік қосылыстары Nrf2 сигналдық жолын негізінен Keap1 цистеинінің қалдықтарын өзгертетін электрофильді материалдар түрінде белсендіреді, бұл ARE-мен бос ядролық Nrf2 байланысуына әкеледі, нәтижесінде сәйкес геннің транскрипциясы белсендіріледі.

Сульфорафан және оның қатерлі ісікке, өлімге, қартаюға, ми мен мінез-құлыққа, жүрек ауруына және басқаларына әсері

Изотиоцианаттар сіздің диетаңызға түсетін ең маңызды өсімдік қосылыстарының бірі болып табылады. Бұл бейнеде мен олар үшін жасаған ең жан-жақты жағдайды жасаймын. Қысқаша назар аударыңыз ба? Төмендегі уақыт нүктелерінің бірін таңдап, сүйікті тақырыпқа өтіңіз. Толық уақыт шкаласы.

Негізгі бөлімдер:

• 00: 01: 14 - қатерлі ісік және өлім
• 00: 19: 04 - қартаю
• 00: 26: 30 - Ми және мінез
• 00: 38: 06 - Соңғы қорытынды
• 00: 40: 27 - Доза

Толық уақыт шкаласы:

• 00: 00: 34 - бейнефильмнің басты тақырыбы - сульффоран енгізу.
• 00: 01: 14 - Өсімдік тұтыну және барлық өлім-жітімде қысқарту.
• 00: 02: 12 - простата қатерлі ісігі.
• 00: 02: 23 - Мочевина рагы қатер.
• 00: 02: 34 - темекі шегудегі қатерлі ісік.
• 00: 02: 48 - Сүт безі қатерлігі қатері.
• 00: 03: 13 - Гипотетикалық: егер сізде рак бар болса? (интервенционалдық)
• 00: 03: 35 - қатерлі ісік пен өлім қауымдасқан деректерді басқаратын шынайы механизм.
• 00: 04: 38 - сульфорфан және қатерлі ісік.
• 00: 05: 32 - егеуқұйрықтардағы ісік ісігін дамытуға арналған брокколи өсімдік сығындысының күшті әсерін көрсететін жануарлы дәлел.
• 00: 06: 06 - Протеин қатерлі ісігіндегі науқастарда сульффоран тікелей қосылыстың әсері.
• 00: 07: 09 - Кеудеге арналған матадағы изотиоцианат метаболиттерінің биоаккумуляциясы.
• 00: 08: 32 - Сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларын ингибирлеу.
• 00: 08: 53 - Тарих сабағы: brassicas ежелгі Римде де денсаулық қасиеттеріне ие болған.
• 00: 09: 16 - Сульфорфанның канцерогенді кетіруді жақсарту қабілеті (бензол, акролеин).
• 00: 09: 51 - NRF2 антиоксидантты жауап элементтері арқылы генетикалық қосқыш ретінде.
• 00: 10: 10 - NRF2 активтеуі глутатион-S-конъюгаттары арқылы канцерогенді кетіруді жақсартады.
• 00: 10: 34 - Брюссель өскіндері глутатион-S-трансферазаны көбейтеді және ДНҚ-ның зақымдануын азайтады.
• 00: 11: 20 - Брокколи сығындысы 61% арқылы бензолдың экскрециясын арттырады.
• 00: 13: 31 - Брокколидің гомогенаты жоғарғы тыныс жолындағы антиоксидантты ферменттерді арттырады.
• 00: 15: 45 - Өсімдік тұтыну және жүрек ауруының өлімі.
• 00: 16: 55 - Брокколи өсімдік ұнтағы қан липидтерін және 2 типті қант диабетімен ауыратын жалпы жүрек ауруын жақсартады.
• 00: 19: 04 - қартаюдың басталу бөлімі.
• 00: 19: 21 - Сулфорапанмен байытылған диета 15-дан 30% -ке дейін (белгілі бір жағдайларда) қоңыздардың өмір сүру мерзімін арттырады.
• 00: 20: 34 - ұзаққа созылған қабынудың маңыздылығы.
• 00: 22: 05 - Cruciferous көкөністер мен брокколи ұнтағы ұнтақ адамдарда қабыну белгілерінің кең спектрін төмендетеді.
• 00: 23: 40 - Орташа бейне жазбалары: қатерлі ісік, қартаю бөлімдері
• 00: 24: 14 - Тінтуірдің зерттеуі sulforaphane кәрілік кезінде адаптивті иммундық функцияны жақсартуға мүмкіндік береді.
• 00: 25: 18 - Sulforaphane шашты тышқанның тінтуір моделінде шаш өсуін жақсартады. 00 ішіндегі сурет: 26: 10.
• 00: 26: 30 - мидың және мінез-құлық бөлімінің басы.
• 00: 27: 18 - аутизмге арналған брокколи өсімдік сығындысының әсері.
• 00: 27: 48 - глюкурофенияларға арналған глюкурофанның әсері.
• 00: 28: 17 - Депрессияның талқылануын бастау (ықтимал механизм мен зерттеулер).
• 00: 31: 21 - Стресс-индуцирленген депрессияның 10 түрлі модельдерін қолданып тышқандарды зерттеу, сульфарфетан сияқты флоксин (prozac) сияқты тиімді.
• 00: 32: 00 - зерттеу тышқандарда глюкарофаниннің тікелей ішуін көрсетеді, социологиялық жеңілдетудің стресс-моделінен депрессияны болдырмау үшін де тиімді.
• 00: 33: 01 - нейродегенерация бөлімінің басы.
• 00: 33: 30 - сульфорфан және Альцгеймер ауруы.
• 00: 33: 44 - Сульфорфан және Паркинсон ауруы.
• 00: 33: 51 - Сульфорфан және Хантингтон ауруы.
• 00: 34: 13 - Сульфорфан жылу әсерін арттырады.
• 00: 34: 43 - бас миының зақымдану секциясының басы.
• 00: 35: 01 - Туберкулезге қарсы тестілеуден кейін бірден сульфорфан препараты (тышқанның зерттеуі).
• 00: 35: 55 - сульфорфан және нейрондық пластика.
• 00: 36: 32 - Сулфорафан тышқандар типіндегі II типті қант диабеті моделін үйренуді жақсартады.
• 00: 37: 19 - сульфорфан және дученне бұлшықет дистрофиясы.
• 00: 37: 44 - Бұлшықет спутниктік жасушаларында миостатиннің ингибициясы (in vitro).
• 00: 38: 06 - Кешіктіріп бейнелеу: өлім және қатерлі ісік, ДНҚ зақымдануы, тотығу стресті және қабыну, бензолдың экскрециясы, жүрек-қан тамырлары аурулары, II типті диабет, миға әсер ету (депрессия, аутизм, шизофрения, нейрогенерация), NRF2 жолдары.
• 00: 40: 27 - брокколи өскіндер немесе сульффоранның дозасын анықтау туралы ойлар.
• 00: 41: 01 - Үйде өсіруге арналған анекдоттар.
• 00: 43: 14 - Пісіру температуралары және сульфарфан белсенділігі туралы.
• 00: 43: 45 - Глюкорафаниннен сульффоранның Gut бактерияларына айналуы.
• 00: 44: 24 - Көкөністерден белсенді мирозиназмен үйлескен кезде қоспалар жақсы жұмыс істейді.
• 00: 44: 56 - пісіру әдісі және крест тәрізді көкөністер.
• 00: 46: 06 - изотиоцианаттар букитогенттер ретінде.

Қорытындылар

Қазіргі уақытта көптеген зерттеулер Nrf2/Keap1/ARE сигналдық жолының қабынудағы рөліне бағытталған. Nrf2 арқылы реттелетін ферменттердің ішінде HO-1 стресске жауап беретін репрезентативті ферменттердің бірі болып табылады. HO-1 көрнекті қабынуға қарсы және антиоксиданттық қасиеттерге ие. Тұтастай алғанда, Nrf2 сигналдық жолы цитокиндерді, химокинді босату факторларын, ММП-ларды және басқа қабыну медиаторлары COX-2 және iNOS өндірісін теріс реттейді, олар NF-kB және MAPK тиісті жолдарына және қабынуды бақылайтын басқа желілерге тікелей немесе жанама әсер етеді. Nrf2 және NF-?B сигналдық жолдары төменгі ағындағы мақсатты ақуыздардың транскрипциясын немесе қызметін реттеу үшін өзара әрекеттеседі деп болжанады. Nrf2 арқылы NF-?B-делдалдық транскрипциялық белсенділікті басу немесе инактивациялау қабынудың ерте фазасында орын алуы мүмкін, өйткені NF-?B қабынуға қарсы медиаторлар массивінің жаңа синтезін реттейді. Дегенмен, Nrf2 мен JAK/STAT сияқты басқа сигналдық жолдар арасында байланыс бар ма, қабыну кезінде табиғи өсімдік көздерінен алынған Nrf2 активаторларының маңызы және биологиялық белсенділікті қалай жақсарту керек сияқты зерттеулерде әлі де кейбір шектеулер бар. және осы қосылыстардың мақсаттылығын күшейту. Бұлар қосымша эксперименттік тексеруді қажет етеді.

Сонымен қатар, Nrf2 сигналдық жолы > 600 генді [163] реттей алады, оның ішінде > 200 цитопротекторлық ақуыздарды [164] кодтайды, олар да қабыну, қатерлі ісік, нейродегенеративті аурулар және басқа да негізгі аурулармен [165] байланысты. Көптеген қатерлі ісік ауруларында Nrf2 сигнал беру жолы реттелмейтінін көрсететін өсуде дәлелдемелер Nrf2 тәуелді гендік батареяның аберрантты экспрессиясына әкеледі. Сонымен қатар, қабыну тотығу стрессімен байланысты ауруларда, әсіресе қатерлі ісік ауруларында маңызды рөл атқарады. Қабынуға қарсы тұру үшін бірнеше Nrf2 активаторларын қолдану онкогенезді индукциялайтын Nrf2 гендерінің аберрантты экспрессиясына әкелуі мүмкін және химиотерапияға және/немесе радиотерапияға төзімділікті тудырады. Сондықтан оның плейотропты әсерін азайту үшін Nrf2 жоғары спецификалық активаторлары жасалуы мүмкін. Nrf2 бірнеше активаторлары тотығу стрессіне байланысты ауруларда қабынуға қарсы функциялардың айтарлықтай жақсарғанын көрсетті. FDA мақұлдаған және көптеген склероз (MS) сияқты қабыну ауруларын емдеу үшін кеңінен қолданылатын Nrf2 активаторының ең жақсы мысалы - диметил фумараты. Tecfidera (Dimetylfumarate Biogen компаниясының тіркелген атауы) көптеген науқастарда склероздың қайталанатын түрлерін емдеу үшін тиімді қолданылады [152]. Дегенмен, Nrf2 активаторларын қабыну ауруларын емдеу үшін пайдалану тиімділігі Nrf2 зиянды әсерлерін болдырмау үшін қосымша тексеруді қажет етеді. Сондықтан Nrf2 арқылы қабынуға қарсы белсенділікке арналған терапияны әзірлеу маңызды клиникалық әсер етуі мүмкін. Бүкіл әлем бойынша Nrf2 сигнал беру жолының үздіксіз зерттеулері қабыну симптомдарын бақылау, қатерлі ісік, нейродегенеративті және басқа да негізгі аурулардың алдын алу және емдеу үшін жоғары мақсатты терапиялық агенттерді әзірлеуге арналған.

Алғыс

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Қорытындылай келе, Nrf2 адам ағзасындағы тотығу стрессінің деңгейін сезінеді және сайып келгенде, антиоксидантты және детоксикациялаушы ферменттер мен гендердің реттелуіне ықпал етеді. Тотығу стресс деңгейінің жоғарылауынан туындаған созылмалы қабыну нейродегенеративті аурулармен байланысты болғандықтан, Nrf2 маңызды рөл атқара алады Альцгеймер ауруы сияқты денсаулық мәселелерін емдеуде, т.б. Біздің ақпаратымыздың көлемі хиропротикалық және омыртқаның денсаулығына қатысты мәселелермен шектеледі. Тақырыпты талқылау үшін доктор Хименеске хабарласыңыз немесе бізге телефон арқылы хабарласыңыз915-850-0900 .

Доктор Алекс Хименес мырзаның жетекшілігімен

Сілтеме: Sciencedirect.com

Қосымша тақырыпты талқылау: Тікелей ауырсынуды хирургсыздандыру

Тізедегі ауырсыну - бұл белгілі симптом, ол әртүрлі тізе жарақаттарына және / немесе жағдайларға байланысты болуы мүмкін, соның ішіндеспорттық жарақаттар. Тізе - адам ағзасындағы ең күрделі буындардың бірі, өйткені ол төрт сүйектің, төрт байламның, әртүрлі сіңірлердің, екі менисканың және шеміршектің қиылысуынан тұрады. Американдық жанұялық дәрігерлер академиясының мәліметі бойынша, тізедегі ауырсынудың ең көп тараған себептеріне пателлярлық сублаксация, пателлярлық тендинит немесе секіргіш тізе және Осгуд-Шлаттер ауруы жатады. Тізедегі ауырсыну 60 жастан асқан адамдарда жиі кездесетініне қарамастан, тізе ауруы балалар мен жасөспірімдерде де болуы мүмкін. Тізедегі ауырсынуды RICE әдістері бойынша үйде емдеуге болады, дегенмен ауыр тізе жарақаттары шұғыл медициналық көмекті, соның ішінде хиропротикалық күтімді қажет етуі мүмкін. �

EXTRA EXTRA | МАҢЫЗДЫ ТАҚЫРЫП: Ұсынылатын El Paso, TX Chiropractor

***