Бисфосфонаттар: Клиникалық тәжірибеде әрекет ету механизмі және рөлі

by спинологтар | созылмалы Pain, денсаулық, Ғылыми зерттеулер, емдеу, Wellness

Биффосфонаттар остеопорозбен байланысты ауруларды емдеу үшін сүйек тығыздығының жоғалуын болдырмайтын есірткі / дәрі түрі. Олар остеопорозды емдеу үшін жиі тағайындалады. Бисфосфонаттарда екі фосфонат тобы бар. Дәлелдер остеопорозбен ауыратын еркектердегі кейінгі ерлердегі жарықтар ықтималдығын төмендететінін көрсетеді.

Сүйек тіні тепе-теңдік немесе гомеостаз қамтамасыз ету үшін сүйек пен остеокласттарды сүйектің бұзылуына әкеліп соқтыратын остеобласттар арқылы үздіксіз қайта құрастырылады. Бисфосфонаттар остеокласттарды апоптоз немесе жасуша өлімін басу арқылы ынталандыру арқылы сүйектерді қорытуды тежейді.

bisphosphonates пайдалану, Paget ның сүйек ауруы, (бар немесе hypercalcaemia жоқ) сүйек метастаз, көптеген миелома, бастапқы ГПТ, жетілмеген остеогенез, талшықты дисплазия, және сүйек морт танытатын басқа да жағдайлар остеопороз алдын алу және емдеу жатады. Келесі мақаланың мақсаты - бифосфонат клиникалық практикасында әрекет етудің және рөлдің механизмін талқылау.

дерексіз

Бисфосфонат - остеопороз, сүйек пацет ауруы, сүйектің метастатикалық қатерлігіне, көптеген миеломаға және қатерлі ісік гиперкальемиясына байланысты остеокласт-сүйек кемігін жоғалтуға қарсы фармакологиялық арсеналдағы негізгі агенттер. Қазіргі уақытта бекітілген қолданудан басқа, бисфосфонаттар әдетте сүйек тығыздығы төмен және жетілмеген остеогенез сияқты басқа да көптеген скелеттік жағдайлардың алдын алу және емдеу үшін тағайындалады. Алайда жақында бисфосфонат қолданудың патологиялық жағдаймен байланысты екенін мойындау, соның ішінде жақ остеекондрозы бифосфонат терапиясының кең таралған қолданылуын бақылау деңгейін жоғарылатты. Мамыр 1, 1998 үшін, біз bisphosphonates osteoclasts олардың әсерін ете тетіктерін, олардың көмегімен ағымдағы түсінуді қарауға, қаңтар 1, 2008 бастап PubMed әдебиет іздеп негізгі сөздер бифосфонат және клиникалық практиканың пайдалану, клиникалық тәжірибеде bisphosphonates рөлін талқылау және бисфосфонатпен байланысты кейбір алаңдаушылықты көрсетіңіз.

кіріспе

Клиникалық практикаға ХНУМХ-дан он екі жыл бұрын кірген уақыттан бері бисфосфонаттар скелеттік бұзылулардың жиыны үшін жиі пайдаланылуда. Бисфосфонаттар қазіргі уақытта балаларда, мұрыннан кейінгі және глюкокортикоидты остеопорозбен (GIO) және қатерлі ісігімен ауыратын науқастардағы сүйек метастаздары сияқты әртүрлі жағдайларды емдеу үшін қолданылады. Бисфосфонаттар остеобласт-ортақ сүйек пен остеокласт-сүйек роторының ауру патологиясымен негізделген аралық сүйек қалыптасуының арасындағы тепе-теңдік жағдайында елеулі клиникалық пайда әкелуі мүмкін; Алайда, жақында танылған бифосфонаттың патологиялық жағдайлармен, соның ішінде төменгі сүйектің айналдыру жағдайлары, патогенді сынықтар, остеонекроз (ОЖЖ) және атриальді фибрилляция жиілігінің көбеюі қазіргі қолданыстағы кеңінен қолдануды күшейтуге әкелді. биффосфонатпен емдеу.

1, 1998, 1, 2008, XNUMX, қаңтар айынан бастап PubMed әдебиеті іздеу әдісі ретінде бисфосфонат және клиникалық практиканы қолдану арқылы қаралды. Алғашқы іздеуде алынған қосымша мақалалар мақалаларда келтірілген әдебиеттерді бағалау арқылы анықталды. Биффосфонаттарды терапевтік агенттер ретінде дамыту туралы мәліметтерді ұсынамыз, клиникалық тәжірибеде биффосфонат терапиясының ағымдағы рөлі және олардың агенттері әсер ететін ұсынылатын механизмдер. Сонымен қатар, біз дәрігерлерге алаңдаудың кейбір бағыттарын қарастырамыз және қазіргі уақытта шешілмеген кейбір мәселелерге назар аударамыз, олар бисфосфонатпен байланысты.

Химиялық құрылым - клиникалық қызметтің негізі

Құрылымы жағынан, бисфосфонаттар - бұл органикалық емес пирофосфаттың (PPi) химиялық тұрақты туындылары, онда 2 фосфат тобы эфирлену жолымен байланысқан табиғи қосылыс (сурет 1, А). Адамдарда PPi организмнің көптеген синтетикалық реакцияларының қосымша өнімі ретінде бөлінеді; Осылайша, оны көптеген тіндерде, оның ішінде қан мен зәрде оңай анықтауға болады.1 жылдардағы ізашарлық зерттеулер PPi гидроксяпатит кристалдарымен байланыстыру арқылы кальцификацияны тежей алатындығын көрсетті, бұл PPi деңгейлерін реттеу механизмі болуы мүмкін деген гипотезаға әкелді. қандай сүйектің минералдануы реттеледі.1960

Өзінің табиғи аналогы PPi сияқты, бифосфонаттар сүйек минералына өте жоғары жақындығы бар, себебі олар гидроксиапатит кристалдарымен байланысады. Тиісінше, бисфосфонат скелеттік сақтау гидроксиапатит байланыстыру учаскелерінің болуына байланысты. Биффосфонаттар белсенді сүйектерді қайта қалпына келтіру учаскелеріне жақсырақ енгізіледі, себебі көбінесе жылдамдықты онтогенезі айналымымен сипатталатын жағдайларда жүреді. Скелетінде сақталмаған бисфосфонат бүйректің сыртқа кетуімен тез айналып кетеді. Кальциляцияны тежеуге қабілетіне қосымша, бисфосфонаттар гидроксиапатиттің бұзылуын тежейді, сол арқылы сүйектің қалпына келуін тиімді түрде жояды. 3 Биффосфонаттардың бұл іргелі қасиеті клиникалық агенттер ретінде олардың пайдалылығын тудырды. Соңғы уақытта бисфосфонаттардың остеобласт пен остеоциттің апоптозасын шектеу үшін де жұмыс істейтіні ұсынылған. 4,5 Бұл функцияның бифосфонат белсенділігі үшін салыстырмалы маңыздылығы қазіргі уақытта түсініксіз.

Бисфосфонаттардың химиялық құрылымын өзгерту сүйек матрицасының минералдануын тежейтін концентрацияларға қарағанда антирезивтік белсенділікке қажет тиімді бисфосфонат концентрациялары арасындағы айырмашылықты кеңейтті, қазіргі кезде клиникалық тәжірибеде қолданылатын барлық бифосфонаттардың айналым концентрациясы тек қаңқалық резорбцияны тежеу ​​үшін белсенді болды. .1 1-суретте көрсетілгендей, А, бисфосфонаттардың ядролық құрылымы PPi-ден аз ғана ерекшеленеді, өйткені бифосфонаттарда орталық гидролизденбейтін көміртек болады; осы орталық көміртектің жанындағы фосфат топтары сақталады. 1, B суреттерінде егжей-тегжейлі көрсетілгендей және PPi-ден ерекшеленетін, қазіргі кездегі клиникалық қолданыстағы барлық бифосфонаттардың орталық көміртегіне бекітілген гидроксил тобы бар (R1 позициясы деп аталады). Қапталдағы фосфат топтары бисфосфонаттарды сүйектегі гидроксяпатит кристалдарына қатты жақындықпен қамтамасыз етеді (және PPi-де байқалады), ал гидроксил мотиві бисфосфонаттың кальций байланыстыру қабілетін одан әрі арттырады. Фосфат пен гидроксил топтары жиынтықта бисфосфонаттар мен сүйек матрицасы арасындағы екілік өзара әрекеттесуден гөрі үшінші ретті құрайды, ал бисфосфонаттарға олардың сүйекке ерекше ерекшелігі беріледі.

Фосфат пен гидроксил топтары сүйек матрицасына бифосфонаттың жақындығы үшін өте маңызды болғанымен, орталық көміртегімен байланысқан соңғы құрылымдық бөлік (R2 жағдайында) бисфосфонаттың сүйектің резорбциясын тежеуге арналған алғашқы детерминанты болып табылады. Азоттың немесе амин тобының болуы, құрамында азот жоқ бифосфонаттарға қарағанда, бифосфонаттың антирезорптивті потенциалын 10-нан 10,000 1,6-ға дейін арттырады, мысалы, этидронат.XNUMX Соңғы зерттеулер (кейін сипатталған) азот- молекулалық механизмін анықтайды. құрамында бисфосфонаттар бар, остеокласттың белсенділігі тежеледі.

Барлық бисфосфонаттардың сыни фармакологиялық ерекшелігі олардың басқа тіндерге қатысты сүйекке қатысты өте жоғары жақындығы және одан кейінгі шоғырлануы болып табылады. Сүйектік минералға арналған жоғары жақындығы бисфосфонаттар бүкіл онтогенезінде жоғары жергілікті концентрацияға жетуге мүмкіндік береді. Тиісінше, бисфосфонаттар остеокласт пен остеобласттың тығыз байланысы жоқ, шамадан тыс остеокласт-сүйек роторын қайта қалпына келтіруге әкеліп соқтыратын скелеттік бұзылыстың артық немесе теңгерімсіз құрылымын сипаттайтын скелеттік бұзылулар үшін бастапқы терапия болды.

Құрамында ерте азот жоқ бисффонаттар (этидронат, клодронат және тилудронат) (1-сурет, В) бірінші буын бифосфонаттар болып саналады. Құрамында азот жоқ бисфосфонаттар PPi-ге жақын құрылымдық ұқсастығының арқасында сүйектердің минералды бетінен остеокласт арқылы сіңірілгеннен кейін, аминоацилтрансфер РНҚ синтетазаларының II класы жаңа түзілген аденозинтрифосфат (АТФ) молекулаларына қосылады. осы гидролизденбейтін ATP аналогтарының остеокласттарға цитотоксикалық болып саналады, өйткені олар көптеген ATP-тәуелді жасушалық процестерді тежеп, остеокласт апоптозына әкеледі.

Ерте бифосфонаттардан айырмашылығы, екінші және үшінші буындағы бифосфонаттардың (алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат және золедрон қышқылы) құрамында азот бар R2 бүйір тізбектері болады (1-сурет, С). Құрамында азот бар бисфосфонаттардың остеокласт апоптозын қоздыратын механизмі құрамында азот жоқ бисфосфонаттардан ерекше. Жақында жүргізілген зерттеулерде талғампаздықпен суреттелгендей, құрамында азот бар бифосфонаттар холестерол, басқа стеролдар және изопреноидты липидтер өндірісі үшін маңызды болып саналатын мевалон қышқылы жолындағы реттегіш фермент - фарнесил пирофосфат синтазасымен байланысады және олардың белсенділігін тежейді6,7 (сурет 2, A) Аналогы, бифосфонаттардың остеокласт арқылы сүйек минералдарын еріту және матрицалық асқорыту кезінде остеокласттар ішіндегі эндоцитозға дейін сүйекке іріктеліп жабысып қалу қабілетінің тікелей функциясы болуы мүмкін (2-сурет, В). Пациенттердің барлығы дерлік құрамында азот жоқ бифосфонаттармен емес, құрамында азот бар бифосфонаттармен емделетіндігін ескере отырып, осы шолудың қалған бөлігі бифосфонаттардың соңғы класына бағытталған.

Қосымша клиникалық ерекшеліктері

Остеокласт апоптозының бисфосфонатты индукциясын клиникалық жағдайда тікелей өлшеуге болмайтындығына қарамастан, бисфосфонатты бастағаннан кейін сүйек резорбциясының биохимиялық маркерлерінің уақытша төмендеуі (атап айтқанда, сарысу мен зәрдегі коллагеннің 1 типті амино- және карбоксил-терминал ыдырау өнімдері) қарастырылады. бифосфонаттың тиімділігі мен потенциалының сенімді сенімді суррогаты. Сүйектің резорбциясының максималды басылуы күн сайын, апта сайын немесе ай сайын жүргізілетін іштегі бифосфонат терапиясын бастағаннан кейін шамамен 3 ай ішінде жүреді және емдеуді жалғастырған кезде шамамен тұрақты болып қалады.10 12 Резорбция көктамырішілік (IV) бифосфонатты қабылдағаннан кейін ауызша қабылдағаннан гөрі тез басылады. бисфосфонатты терапия.

Күтуге болатындығына байланысты, ұзаққа созылатын жолдың ұзындығы көбінесе минералды матрицаны байланыстыру үшін бисфосфонаттың тиімділігі болып табылады, бұл ең күшті бисфосфонат, золедроникалық қышқыл немесе 4 mg13 немесе 5 мг дозада (тағам мен дәрі-дәрмектерді басқару [FDA] остеопороз үшін), 14 постменопаузальды остеопорозбен ауыратын әйелдерге 1 жылына дейін сүйек реорфизасының биохимиялық маркерлерін тиімді түрде жояды. Қазіргі уақытта пайдаланылған азотты қамтитын биффосфонаттардың нақты биологиялық жартылай ыдырауы, негізінен, несеп пен сарысуда биффосфонат деңгейін анықтау үшін қажетті техникалық қиындықтардан туындағандықтан, әлеуетті бисфосфонат алендронатының бағалауы биологиялық жартылай жарамдылық мерзімін болжайды Бір рет доза IV емдеуден кейінгі 10 жыл. 15

Бисфосфонаттардың клиникалық фармакологиясын реттейтін маңызды ерекшелік олардың биожетімділігі болып табылады. Класс ретінде бисфосфонаттар өте гидрофильді. Сәйкесінше, олар ішу арқылы қабылдағаннан кейін асқазан-ішек жолынан нашар сіңеді (әдетте ішілетін доза үшін <1% сіңірілуімен), оның орнына парапеллюлозды тасымалдауға ұшырайды, өйткені олар липофильді емес.16 Әрі қарай, сіңірілген препараттың тек 50% -ы ғана таңдамалы онтогенезде қалады, ал қалған бөлігі метаболизденбестен несеппен шығарылады. Қаңқаны сіңіру және ұстап қалу негізінен қабылдаушы факторларға байланысты (бүйрек функциясы, сүйек айналымының кеңейтілген жылдамдығы және байланыстыратын жердің болуы) және сүйек матрицасы үшін бисфосфонат күші.12 Босфосфонаттың ішке қабылдағаннан кейін немесе IV қабылдағаннан кейін сақталатын мөлшері пациенттер арасында да өзгереді. клиникалық жағдайлар бойынша және сүйек айналымының өзгеруін көрсетеді деп сенеді.12

Көптеген пациенттерге арналған ауызша бисфосфонат терапиясының алдыңғы кедергісі күнделікті ішілетін ішілетін қабылдау кезінде қолайсыздық болып табылады (пациенттерді 30 минуттан кейін қалуды талап етеді және 2 сағаттан бұрын және 30 минуттан кейін таблеткадан кейін) асқазан-ішек белгілері бар. Аптасына бір рет (альденронат немесе ризедронат) немесе тіпті ай сайын (ішек немесе ризедронат) ішетін ішілік емдеу фармакологиялық баламалы препараттардың дамуы науқастардың көпшілігі үшін бисфосфонатқа қатты әсер етті, олар үшін қолайлылық (және осылайша терапияға бейімділік) мәселе болды және Сонымен қатар, көптеген клиникалық жағдайлар үшін тіпті жиі мөлшерде мөлшерлеуді талап ететін IV препараттардың болуы (Pamidronate, ibandronate және zoledronic қышқылы), кейбір аурулармен басқарылатын асқазан-ішек зиянды әсерлерін болдырмады. ауызша бифосфонат, бірақ ауызша бисфосфонатпен емделуден гөрі, IV қабылдайтын пациенттерде флуоресцентті симптомдармен сипатталатын өткір фазалық реакциялардың жылдамдығы (төменгі температуралық безгегі, миальгии және артральгии немесе бас ауыруы) артады. 17,18

Клиникалық тәжірибеде рөлі

Жоғарыда айтылғандай, бисфосфонаттар сүйек бетіндегі минералдың деградациясымен белсенді айналысатын остеокласттардың апоптозына ықпал етеді. Тиісінше, бифосфонаттар остеокласт-сүйек резорбциясының жоғарылауымен сипатталатын қаңқа жағдайларын басқарудың негізгі терапиясына айналды. Мұндай шамадан тыс резорбция остеопороздың (ювенильді, постменопаузалық немесе инволюциялық [кәрілік], глюкокортикоидты, трансплантацияланған, қозғалмайтындығымен және андрогенмен айыруымен байланысты) бірнеше түрлерін қоса, қазіргі кезде бифосфонаттар жиі қолданылатын бірнеше патологиялық жағдайлардың негізінде жатыр, Сүйектің пагет ауруы, жетілмеген остеогенез, гиперкальциемия және сүйекке метастатикалық қатерлі ісік.

Құрамында азотты бисфосфонаттардың әрқайсысы құрамында азот емес бисфосфонаттарға қарағанда күшті болса да, олардың остеокласт белсенділігін басу қабілеті (сүйек айналымының биохимиялық маркерлерімен өлшенеді) әр түрлі. Алайда, сүйек айналымының жоғары басылуы сынудың алдын алу үшін маңызды ма, жоқ па, оны анықтау керек. Шынында да, деректер белгілі бір бишфосфонатты емес, ұзақ мерзімді бифосфонатты терапияға сүйену сыну қаупін шектеу үшін емдеудің тиімділігін анықтаудағы маңызды фактор болып табылады деп болжайды. пациенттердің дәрі-дәрмектердің қауіпсіздігі мен уақытына қатысты мәселелерін шеше отырып, дәрігерлер ұстануды едәуір жақсарта алады.19,20 Аптасына немесе айына ішілетін бифосфонатты дозалау терапияны жоғары деңгейде ұстауына әкеліп соқтырады ма, ол белгісіз.

остеопороз

Бисфосфонат терапиясын қолданатын ең кең тараған клиникалық жағдай остеопороз болып табылады, скелеттік жағдай бұзылған сүйек беріктігімен сипатталады, нәтижесінде сыну қаупі артады. Жоғарыда айтылғандай, остеопороз - гормондардың жоғалуын (постменопауздық және андрогенді-айыру), итогенді (глюкокортикоидты және трансплантацияға байланысты), физикалық (қозғалыссыз) және генетикалық (мысалы, кәмелетке толмаған және OI-қауымдасқан). Жекелеген жағдайларда пациенттердің көбісі осы жағдайларды жабады.

Postmenopausal остеопороз остеокласт-сүйек роторының және остеобласт-сүйек тәрізді сүйек құрылымының арасындағы теңсіздікпен сипатталады, бұл сүйек реморпциясы көбейтіледі. Бұл салыстырмалы теңгерімсіздік скелеттік массаның төмендеуіне, сүйек микроархитектурасының нашарлауына және сыну тәуекелінің жоғарлауына алып келеді. Өткен 2 онжылдықта бисфосфонат терапиясы постменопауздық остеопороздың жетекші клиникалық араласуы болды, себебі ол бисфосфонаттардың остеокласт қызметін белсенді түрде жояды және сол арқылы сүйек реморпциясын тоқтатады. Бисфосфонат қолданған кезде сүйектің тығыздығының соққанын азайту және соқтығысудың көбеюі остеокласттар қалыптастыратын жаңа модернизациялық қондырғылардың белсендіру жиілігінің төмендеуінен, остеобласт белсенділігінің салыстырмалы түрде сақталуымен (кем дегенде, бастапқыда) туындайды деп саналады. Осылайша, трабекулярлық қосылыстың бастапқы тұрақтылығы мен сақталуы құрылымдық орамдағы минералды шөгінділердің ұзақтығын ұзартуға мүмкіндік береді, осылайша минералданудың максималды деңгейіне жететін сүйек құрылымдық бөлімшелерінің пайыздық үлесін арттырады. 22 Бұл орташа сүйек тығыздығының жақсаруы және бисфосфонат терапиясынан кейін сыну тәуекелінің төмендеуі.

Маңыздысы, бисфосфонаттар үшін бұл рөл әйелдердің денсаулығын сақтау бастамасының (WHI) эстрогені мен прогестеронды қолының ерте тоқтатылуымен жанама түрде күшейтілді, өйткені гормоналды терапия алатын әйелдер арасында коронарлық артерия ауруы мен сүт безі қатерлі ісігінің жоғарылауы туралы алаңдаушылық туды. Дәрігерлер мен пациенттердің көпшілігі үшін WHI нәтижелері WHI-де келтірілген күшті дәлелдерге және алдыңғы зерттеулерде эстрогеннің сынықтардың алдын алуда жоғары тиімді екендігіне қарамастан, постменопаузды остеопорозды гормондарды алмастыратын терапиямен емдеу тәжірибесін тиімді түрде шектеді.

Ауызша бифосфонаттардың ішінде алендронат пен ризедронат та омыртқалардың 24 26 және жамбас сүйектерінің санын, 24,27 омыртқаның деформацияларының прогрессиясын және остеопорозбен ауырған постменопаузды әйелдердің бойының төмендеуін азайту үшін нақты түрде дәлелденген.28 Ибрадронат, жақында дамыған және қол жетімді пероральді және IV препараттарында омыртқалардың сыну қаупін төмендететіні дәлелденді, дегенмен 29,30 қолданылған іріктеме өлшемдері омыртқааралық емес немесе жамбас сынықтарына әсерді анықтауға жеткілікті күш бермеді. 3 жылдық бисфосфонатты емдеуден кейін белгілі остеопорозы бар менопаузадан кейінгі әйелдердің омыртқа, жамбас және омыртқааралық емес бөліктеріндегі сыну қаупінің салыстырмалы төмендеуі кестеде салыстырылған.

Сыну жиілігінің төмендеуі сүйектердің минералды тығыздығындағы (BMD) айқын өзгерістерге дейін (қос энергиялы рентгендік абсорпциометриямен өлшенеді) жүреді, бұл қолданыстағы қаңқа микроархитектурасын тұрақтандыру немесе сүйек айналымының төмендеуі сыну қаупін азайту үшін жеткілікті деп санайды.31 Күнделікті алендронатты 10 мг дозада 10 жылға дейін қолдану жақсы төзімді болды және қаңқаның жағымсыз нәтижелерімен байланысты болмады.32 Бифосфонат терапиясы қолданылған барлық дерлік остеопороз сынақтарына постменопаузды әйелдер қатысты, диагнозы бар ер адамдарды тексерген жалпы сынақтар төмен сүйек массасының немесе остеопороздың бифосфонат терапиясына ұқсас реакциялары көрсетілген.

Сыныққа араласуды сынау кезінде Ұзақ мерзімді ұзарту, төменгі феморальды мойын BMD (бірақ DXA-ның анықталмаған остеопорозымен емес) күнделікті алендронатпен емделді, содан кейін қосымша 5 жыл үшін аллендронат немесе плацебо алу үшін рандомизацияланған. Алендронат терапиясын тоқтатқан әйелдер статистикалық тұрғыдан айтарлықтай болды, бірақ клиникалық салыстырмалы түрде аз, BMD төмендейді және сүйек айналымының биохимиялық маркерлеріне байланысты терапияны жалғастырған әйелдерге қарағанда артады. 5 Ең маңыздысы, невеативті сынықтар немесе барлық клиникалық сынықтар үшін айтарлықтай айырмашылықтар жоқ; алайда, плацебо тобында клиникалық омыртқа сынықтарының (абсолюттік тәуекел, 36%) біршама жоғары (және статистикалық маңызды) қаупі бар еді, бірақ бұл бастапқы немесе қосымша зерттеулердің аяқталу нүктесі емес еді. Алдендронатты тоқтатудың ресми статистикалық күші бар, бастапқы сынау нүктесі немесе басқа бисфосфонат ретінде үзілгеннен кейін сыну үшін статистикалық қуат әлі күнге дейін постменопаузалы остеопорозбен ауыратын кейбір науқастар үшін есірткі мерекесі бисфосфонат терапиясының .

Алғашқы зерттеулер күнделікті бисфосфонатты дозалауды қолданады; Соңғы зерттеулер әр апта сайын (альденронат және ризедронат) немесе ай сайын (ibandronate және жақында risedronate37) дозалауға негізделген, әрбір препараттың күнделікті мөлшерлеуіне фармакодинамикалық эквиваленттік деп есептейтін режимдер. Дегенмен, апталық апталық немесе ай сайынғы ауызша бисфосфонат терапиясын қолданатын барлық зерттеулер эффективтілікті анықтау үшін емес, алғашқы сыну нәтижесіне емес, сүйек реорфизасының биохимиялық маркерлері немесе ДХА өлшенген BMD өзгерістері сияқты суррогат маркерлеріне негізделген. Керісінше, 12 ай сайын 3 дозалары үшін ауызша ibandronate әр күн сайын енгізілген BONE сынағы, бұл дозалау режимін постменопауздық остеопорозды емдеу үшін FDA мақұлдамағанымен, 30 үзіліссіз дозалаумен омыртқаның сынуын азайтты. Дегенмен, үзіліссіз апталық немесе ай сайынғы терапия сынықтардың алдын-алу үшін биологиялық жағынан баламалы деп есептеледі және күтім стандартына айналды.

Таяуда жақындағаннан кейінгі палликалық остеопорозды емдеу үшін IV препаратына ibandronate және zoledronic қышқылы бекітілді. Қыздыруды тоқсан сайын жүргізу үшін бекітілген кезде, золедроникалық қышқыл бір жылдық әкімшілік үшін бекітіледі. 3 жылдық денсаулық нәтижелері мен Золедроникалық қышқылымен жыл сайын (HORIZON) зерттеу кезеңінде төмендетілген золедроник қышқылын IV-ші кезеңде енгізу омыртқа (70% төмендеу), жамбастың (41% -ға төмендеуі), және жартылай емес (25% % азайту) сынықтары, арқа омыртқаның, жамбас және феморальды мойындағы BMD-нің айтарлықтай өсуі. 14 Бұдан басқа, жақында 90 күн ішінде хирургиялық хип-аппатикалық бұзылулардың бұзылуына қарсы IV золедроник қышқылын енгізу және жыл сайын кейіннен кез-келген 35% -дық жаңа клиникалық сынықтар және өлімнің 28% -ға төмендеуімен байланысты болды. 38 Сонымен қатар, апталық альендронатпен кем дегенде 1 жыл бойы емделіп жатқан науқастарда жыл сайынғы золедроникалық қышқылға ауысу альендронатты жалғастырудан кем болмады, бірақ жылдық әкімшілік пациенттердің қолайлығы. 39 ІV препараттардың постменопаузды остеопорозды немесе афтанияны басқаруға арналған бисфосфонат формуласы қолайлы бола ма? терінің қирауы белгісіз. Дегенмен, IV бисфосфонатты жеткізу, әсіресе, жабысқақтық немесе асқазан-ішек жолдарының толеранттылығы ауыздық терапияға тосқауыл болып табылса немесе емделушілер IV бисфосфонат терапиясының салыстырмалы ыңғайлығын қаласа пайдалы болады.

Ақырында, бірнеше зерттеулер остеопорозды басқаруға арналған қаңқа белсенділігі бар басқа фармакологиялық агенттермен бірге бисфосфонатты терапияның оңтайлы мерзіміне бағытталған. Бисфосфонатты эстрогенмен немесе селективті эстроген-рецепторлы модуляторы ралоксифенмен біріктіру БФҚ-ны тек бисфосфонатпен емдеуге қарағанда едәуір жоғарылауға әкелсе де, сыну жылдамдығына қатысты клиникалық зерттеулердің жақсы деректері бұл комбинацияларды күнделікті қолдануды қолдамайды.40,41 Басқа зерттеулер рекомбинантты толық ұзындықтағы адамның паратиреоидты гормонын (PTH) немесе PTH фрагментін 1 84 (терипаратит) алатын пациенттерді бағалады .1 34 Жалпы алғанда, алдыңғы бифосфонатты емдеу PTH-индуцирленген анаболикалық қаңқа реакциясын тежейтін сияқты, бисфосфонатты немесе PTH немесе терипараттидті қолдана отырып бір мезгілде ем жасайды.42 Скелеттік анаболикалық эффектілер алғашқы PTH емін алатын және кейіннен бифосфонат терапиясымен емделетін науқастарда байқалады.44

Глюкокортикоидты индуцирленген және трансплантталған остеопороз

Биффосфонаттар постменопаузалы остеопорозды емдеуде алғашқы терапевтік таңдау болғанымен, глюкокортикоидты терапия сүйек жоғалуына әкеледі. Соңғы зерттеулер ұзақ мерзімді глюкокортикоидті терапияны алған пациенттердің көпшілігінде тұрақты BMD бағалауы немесе остеопорозды емдеу үшін кез-келген дәрі-дәрмектер үшін рецепті жоқ деп тапты. 49 Көптеген клиникалық зерттеулер енді глюкокортикоидтерді немесе трансплантаттарды алатын пациенттерде сүйек жоғалуын шектеу кезінде өте тиімді екендігін анықтады . Жақында жүргізілген жұмыстар, кем дегенде 7.5 мг преднизонның күнделікті дозасын алатын науқастарда, альденронат витамині D3 аналогы альфакальцидолға қарағанда сүйек жоғалуын болдырмады. 50 Сонымен қатар, глюкокортикоидпен емделген науқастарда сыну қаупі жоғары, оның ішінде ревматоидты артриті бар немесе глюкокортикоидты, бифосфонатпен емдеудің жоғары дозаларын алатын адамдар экономикалық тиімді болып табылады. 51

Тиісінше, риседронат АҚШ-та GIO алдын-алу және емдеу үшін және GIO-ны емдеу үшін алендронатпен мақұлданған. Кальций мен D дәруменін қабылдау жеткілікті болғанда, екеуі де тиімді болады. Памидронатпен немесе ибандронатпен IV емдеу глюкокортикоидты терапиядан қаңқа жоғалуын шектейтіні көрсетілген, 52,53, алайда бұл көрсеткіш үшін әлі расталмаған. Көптеген зерттеулер ауызша және IV бифосфонат терапиясының қатты органмен немесе сүйек кемігін трансплантациялау кезінде жиі болатын сүйек жоғалуын шектеуге қабілетті екендігі туралы құжаттады.54-58

Соңында, жақында өткізілген зерттеу көрсеткендей, TERYAPATID арқылы емделетін науқастарда LNB науқастарындағы BMD және артерияның күн сайынғы алендронатына қарағанда жаңа омыртқа сынулары азаяды. 18 Териапатид емдеу ретінде бисфосфонат терапиясын ұзақ уақыт глюкокортикоидті терапияны қабылдайтын остеопорозбен ауыратын науқастарды таңдаудың белгісіздігі белгісіз.

Өмірділікке себеп болған остеопороз және өткір семіру жоғалтудың басқа себептері

Иммобилизденген науқастар, мысалы, жұлын сүйегінің жарақаты немесе цереброваскулярлық оқиға сияқты, сүйек тез жоғалуы мүмкін, бұл сынықтың, гиперкальемияның және жиі нефролитияның даму қаупін арттырады. Ауызша (алендронат) 64 және IV (памидронат) 65 бисфосфонатпен емдеуі сүйек жоғалуын төмендетуге және сүйектің ресторциациясының биохимиялық белгілерін төмендетуге арналған. Дегенмен, осы препараттарды қолдану арқылы өткізілетін клиникалық зерттеулер саны аз болып қалады. Осылайша, сынықтар жиілігі, нефролитияның және ұзақ мерзімді қауіпсіздіктің көрсеткіштері анықталуда.

Иммобилизациядан кейін пайда болатын жалпыланған сүйек кемістігінен айырмашылығы, имплантацияланудың салдарынан өткір локализацияланған перипрстетикалық сүйек жоғалуы - цементсіз жалпы гипертропластикадан өтетін пациенттердің жиі асқынуы. Алендронат® 66 және risedronate67 проксималды фемордың бұл пери-дистанциялық сүйек жоғалуын төмендетеді, бірақ имплантанттың тұтастығын сақтауға арналған бифосфонаттың ұзақ уақыттық әсері әлі хабарланбаған.

Сүйектің пагет ауруы

Постменопаузадан кейінгі остеопороз остеокластар белсенділігінің жоғарылауынан жалпы сүйек жоғалуымен сипатталса, сүйектің Пагет ауруы сүйек ремоделизациясының бұзылған 1 немесе одан да көп аймағын қамтиды, онда остеокласт арқылы жеделдетілген сүйек резорбциясы остеобласт арқылы жетілмеген сүйек тұндыруымен жалғасады.68 Алынған араласу. нашар тоқылған және пластинкалы сүйектің жиі ауыруы, сынуы және ауыр деформациясы, соның ішінде салмақ түсіретін ұзын сүйектердің иілуі, бас сүйегінің ұлғаюы немесе басқа да көптеген қаңқа деформациялары. Сүйектің Пагет ауруын емдеудің негізі ретінде бисфосфонаттар аурудың негізінде жатқан сүйек резорбциясының жоғарылауын терең басады, бұл әдетте аурудың белсенділігін бақылау үшін пайдаланылатын сарысулық сілтілі фосфатаза деңгейлерінің қалыпқа келуіне әкеледі. Пероральді (алендронат69 және ридронат70) және IV (памидронат71 және жақында мақұлданған золедрон қышқылы72) бисфосфонаттардың барлығы сүйектің Пагет ауруын емдеу үшін FDA мақұлдаған және FDA мақұлдаған бұрынғы терапияларды (азотсыз бисфосфониндер және өйткені олардың остеокласт белсенділігін басу қабілеті жоғары.

Безфосфонат қатерлі ісіктерде

Көптеген қатерлі ісіктер остеотропты немесе онтогенезге метастазасыз болып табылады (оның ішінде кеуде, простата, өкпе немесе бүйректің бастапқы қатерлі ісіктерімен шектелмейді) немесе көбінесе сүйек кемігін (көп миелома) өседі, бұл кезде жиі гиперкальемемияға сүйек ауруы, скелеттік бұзылу және патологиялық жарықтар. Шынында да, онтогенез метастазалық аурудың ең көп тараған жері болып табылады және онкологиялық ауруы бар науқастардың 90% немесе одан астамы скелеттік зақымдануларды тудырады. 73

Сүт безі обырының

Сүт безі обыры сүйекке метастазбен ауыратын науқастар үшін памидронат, 74-76 золедрон қышқылы, 77,78 және ибандронат79 IV препараттарымен емдеу қаңқа ауырсынуын айтарлықтай жеңілдететіні және қаңқа асқынуларын азайтатыны көрсетілген. Ауызша азоты бар бисфосфонаттардың ішінен тек ибандронат (тәулігіне 50 мг дозада беріледі) сүйек ауруын азайтуда және сүт безі обырының қаңқалық асқынуларын шектеуде тиімді болды.80,81

Биффосфонатты қолданудың сүт безі қатерлі ісігі бар әйелдерді емдеудегі қосымша рөлі бар ма, бірақ скелеттік метастаздар туралы ешқандай дәлел жоқ, бірақ 2 жыл бойы клодронат алған клиникалық шектеулі қолданыстағы сүт безі қатерлі ісік аурулары бар әйелдердің статистикалық маңызды төмендету бисфосфонат терапиясын алу кезінде сүйек метастаздарын дамыту, сондай-ақ олар ХNUMX жыл бойы бақыланған кезде жалпы өлімнің төмендеуіне әкелді. 6 Сүт безі қатерлі ісігінің гормоналды емделуін алатын әйелдерге арналған биффосфонат терапиясына аз көңіл бөлінгенімен, сүйек айналымының шектелуінің маңызды рөлі Скелеттік тұтастығын сақтау (әсіресе, эстрогеннің фармакологиялық жеткіліксіздігі енгізілген пременопаузды әйелдердің арасында) бұрынғыдай бағаланды. 82 Көптеген қол жетімді фармакологиялық обваритті абляция режиміне сәйкес оңтайлы биффосфонатты басқарудың стратегиясы анықталса да, Эдроникс қышқылы (83 ай сайын әрбір 4 ай сайын) 6 жақында гормоналды сезімтал сүт безі қатерлі ісігі үшін эндокринді терапияны алатын пременопаузды әйелдердің сүйек жоғалуын болдырмау үшін көрсетілді. Сондай-ақ, ерте гормонға тәуелді сүт безі қатерлі ісігі бар әйелдерде ароматаз ингибиторы терапиясын алғандарда сүйек жоғалуының алдын алу үшін апта сайын ауызша ризедронат апталығы көрсетілді. 84

Простата обыры

Сүт безінің қатерлі ісігі остеолитикалық зақымданулармен сипатталады, бірақ простата обырының қаңқалық метастаздары остеобластикалық деп сипатталған. Қуық асты безінің метастаздық қатерлі ісігінде сүйек резорбциясының жоғарылауының рөлі жақында танылды.86 Бисфосфонаттар арасында тек золедрон қышқылы гормонға төзімді простата обыры бар еркектерде қаңқа сүйектерімен байланысты оқиғаларды азайтады,87,88 абсолютті тәуекелді төмендетеді. плацебомен салыстырғанда 11 жылда 2%.

Химиялық гормоналды абляциядан өтетін әйелдер сияқты, гормонозды простата қатерлі ісігі бар ерлер мен андрогенді-емдеу терапиясы ақылды биффосфонат қолданудан пайда көруі мүмкін. IV памидронатпен емдеу гонадотропинді босату гормонының агонист терапиясын алған гемодиотропинді босататын гормондардың протеиндік қатерлі ісігі бар ерлерде жамбаста және омыртқаның сүйек жоғалуына жол бермей, жақында бір рет дозаланған IV золедрон қышқылының дозасы ХНУМХ-дың екі омыртқа мен жамбастың BMD (плацебо алған пациенттердің төмендеуінен гөрі емес). Бұл нәтижелер жыл сайынғы IV бисфосфонатпен емдеу андрогенді бұзылған ерлерде 89-дегі скелеттік тұтастығын қолдау үшін пайдалы болуы мүмкін екенін көрсетеді және жиі қолданылатын мөлшерлеу кестесімен алынған нәтижелерге ұқсас. 90 Жақында 91 мг-нің күн сайынғы дозасында рептронат жамбаста BMD жоғалуын болдырмау және арқа омыртқасындағы 2.5% жоғарылауымен байланысты болды. 4.9

Көп миелома

Көптеген миелома кезінде сүйек кемігінің қуысында қатерлі плазмалық жасушалардың клондық пролиферациясы остеолизге және қаңқаның бұзылуына әкеледі, бұл аурумен байланысты сырқаттанушылықтың көп бөлігін құрайды. Көптеген зерттеулер памидронат пен золедрон қышқылының гиперкальциемияның және миеломамен байланысты қаңқа сүйегімен байланысты оқиғалардың жиілігін азайтуда маңызды паллиативтік рөлге ие екенін көрсетті, 93-95 миеломамен байланысты алдын алу және емдеу үшін IV бисфосфонаттарды қазіргі терапияның орталығына қояды. сүйек ауруы. Қазіргі уақытта ешқандай деректер жанып тұрған миелома, сүйек ауруы жоқ миелома немесе анықталмаған маңызы бар моноклональды гаммопатия бар науқастарға бисфосфонат терапиясын қолдамайды, сондай-ақ миеломамен байланысты қаңқа ауруын басқару үшін ауызша бисфосфонат терапиясы ұсынылмайды.

Көптеген миеломалары бар науқастарда онкологиялық науқастардың арасында бисфосфонатпен ем алатын барлық онкологиялық науқастар арасында ең жоғары көрсеткішке ие болғандықтан, бисфосфонатты таңдау, дозалау және терапияның ұзақтығы Американдық Клиникалық қоғамның клиникалық тәжірибелік нұсқауларында жинақталған Oncology96 және жақында, Майо клиникасының Myeloma Group97-ден консенсустық мәлімдеме дамып келе жатқан әдебиеттерді жан-жақты шолу негізінде жасалды. Майо консенсусы туралы мәлімдемесінде памидронаттың ай сайынғы инфузиясы (золедрон қышқылын қабылдаған науқастарда ОНЖ жоғары тәуекелге байланысты) ХНУМХ-дан кейін емделушінің ремиссияға жетуі және миеломаның бұдан былай емделуін қажет етпейтін болса, тоқтатылуы мүмкін. Егер белсенді емдеу қажет болса, памидронатты әр 2 ай сайынғы кесте бойынша жалғастыруға болады. Миелома жұмысының халықаралық тобы Майо консенсустері туралы мәлімдемеге жалпы келіскенімен, топ памидронатпен емдеуді пациенттің 3 жылы клиникалық ремиссиядан кейін және қысқартылған мөлшерлеу кестесі көрсетілмегендіктен ұсынды. 1 Осылайша, биффосфонаттар миеломалық сүйек ауруларына фармакологиялық көзқарастың маңызды аспектілері, оларды оңтайлы пайдалану мәселесі қалады.

Басқа да зияндылықтар

Бисфосфонаттардың басқа да қатерлі ісіктерде жиі метастаздық сүйекке, мысалы, бүйрек жасушалық карциномасына, скелеттік аурудың басталуын және прогрессиясын кешіру үшін, 99 клиникалық жағдайлары бар науқастар көбінесе онтогенезге әсер ететін деп санайды, бұл бисфосфонат терапия. Алайда, қазіргі уақытта, шектеулі деректерді басқа да қатерлі ісіктерге арналған бифосфонат терапиясын күнделікті пайдалану.

Балаларға арналған фосфосфонат терапиясы

Бифосфонаттар ересектерде кеңінен қолданылғанымен, соңғы онжылдықта олар ОИ терапиясының негізіне айналды, сүйек массасының едәуір төмендеуімен сипатталатын және әдетте I типті коллаген гендеріндегі мутациялардан туындайтын тұқым қуалайтын бұзылыс. Glorieux100 әзірлеген циклдік IV памидронаттың режимі (3-күндік циклдарда әр 2-ден 4 айға дейін 9мг / кг жылдық дозада беріледі) өте тиімді қолданылды, бұл кортикальды қалыңдықтың 88% -ке, 46% -ке өсті трабекулалық сүйек көлемінің ұлғаюы, 101 және функционалдық жағдайдың едәуір жақсаруы. Жақында бірнеше зерттеулер оральді алендронаттың БМД-нің айтарлықтай жоғарылауына әкелуі және балаларға әсер ететін ОИ сынықтарын шектеуі мүмкін екенін көрсетті.102 104 Бифосфонаттардың ОІ сынуын шектейтін нақты механизмі белгісіз болғанымен, сүйек биопсиясының гистоморфометриялық анализі ОИ бар пациенттерден остеобласт белсенділігіне қатысты остеокласттың жоғарылауынан туындаған сүйек айналымының жоғарылауы байқалады, бұл әр қайта құру циклі кезінде сүйектің жалпы жоғалуына әкеледі.105 Остеокласттың көмегімен сүйектің резорбциясын тежеу ​​арқылы бисфосфонаттар болжамды түрде сүйек түзетін остеобласттарға көп уақыт береді қалыптан тыс коллаген матрицасы жағдайында болса да сүйектің пайда болуына ықпал ету. Шынында да, памидронат терапиясын алған ОИ-мен ауыратын науқастардың мықын биіктігі биопсиясының үлгілерін гистоморфометриялық талдауда кортикальды қалыңдық пен трабекулалар саны жоғарылағаны байқалды, бірақ трабекулярлық қалыңдықта өсу жоқ.

Биффосфонатпен емдеу балалардың OI үшін жақсы орнатылғанына қарамастан, деректер бисфосфонат созылмалы аурудан кейінгі (омыртқа фиброзы, ювенилді ревматоидті артрит немесе анорексиялық нервоза) қайталанатын остеопорозбен ауыратын балаларда қолданылған кезде немесе тиімділігімен шектеледі. ауыр күйік алған адамдар. Соңғы рет остеопорозбен ауыратын балалар мен жасөспірімдерге арналған бисфосфонат терапиясының жүйелі түрде қайта қарауы стандартты терапия ретінде бисфосфонаттарды қолдауға тым аз дәлелдер бар, дегенмен, 3 немесе одан да көп жылдар кезеңінде емдеу жақсы төзімді болып көрінеді. 107 Жақсы дайындалған зерттеулер қажет балалардағы остеопороздың барлық нысандарын диагностикалау және емдеу үшін анық нұсқаулықтарды әзірлеу

Бисфосфонаттардың ұзын қаңқалық полигонын және памидронатты емдеуден кейінгі 8 жыл ішінде үлгілерде табуға болатындығы туралы дәлелдемелерді ескере отырып, 109 онжылдық ішінде ұрпақты болу мерзіміне жететін жасөспірімдерге немесе жас қыздарға арналған бисфосфонатпен емдеуді қарау кезінде кепілдік беріледі емдеу. Қазіргі уақытта, тек қана анекдотикалық деректер тек ұзақ мерзімді памидронат 110 немесе ұрықтың дамуы кезінде басқа биффосфонатты емдеудің қауіпсіздігін бағалады.

Клиникалық практикадағы бисфосфонаттар остеопорозды, сүйектің Паганың ауруын, сүйек метастазын, көптеген миеломаны және нәзік сүйектермен басқа да денсаулық мәселелерін емдеу үшін қолданылады. Биффосфонаттар менопаузды кейінгі остеопорозды емдеудің алғашқы әдістерінің бірі ретінде ұсынылғанымен, зерттеу жұмыстары осы дәрілік препараттардың / препараттардың қолайсыз әсерлерін бұрын талқылаған. Пациенттер емделушілерге олардың жарақаттарына және / немесе жағдайларына байланысты емдеу мүмкіндіктері туралы сөйлесуі керек.

Доктор Алекс Хименес DC, CCST Insight

Бифосфонатпен емдеудің клиникалық мәселелері

Жынның остеекроры

Биффосфонаттарды қолданудың ықтимал қолайсыз клиникалық оқиғаларының арасында ONJ-ге қарағанда көп көңіл бөлінбейді. Woo et al, 111 бойынша онкологиялық жағдайларда жоғары дәрежелі IV бисфосфонат (бірінші кезекте золедрон қышқылы және памидронат) қабылдайтын науқастарда барлық ONJ оқиғалары (94%) сипатталған. Миеломамен ауыратын науқастардағы таралуы 7% -дан 10% -ке дейін, ал сүт безінің қатерлі ісігі бар науқастардың 4% -ына дейін ONJ.111,112 дамыды. Соңғы уақытта, миеломамен ауыратын науқастарда, IV bisphosphonate айына 1 ал содан кейін әрбір 3 айдан кейін ай сайынғы бифосфонат инфузиясына қарағанда ONJ жиілігін төмендету көрсетті. 113

ONJ-нің жиілігі 1 онкологиялық науқастар үшін 10-ке дейін болғанда, ONN-тің қауіптілігі остеопороз үшін ауызша бисфосфонат терапиясын алған науқастарда айтарлықтай төмен, мысалы, 100-дағы 1-ден 10,000-ге дейін, бұл бағалау толық емес деректерге негізделеді. ХНУМС Қауіпті тәуекел факторлары ауыз қуысының гигиенасы, стоматологиялық процедуралар немесе тіс протездерін қолдану тарихы және жоғары IV бисфосфонат дозалары ұзақ уақыт бойы әсер етуі мүмкін. 1 Біріктірілген химиотерапия немесе глюкокортикоидті пайдалану ONJ тәуекелінің жоғарылауы белгісіз. 100,000 Бір рет құрылған ONJ-ді күту көбінесе антисептикалық ауызды шаю, антибиотиктер және шектеулі хирургиялық дебрейдендіру қажет болған жағдайда көптеген жағдайларда емдеуге әкеледі. 114 Дәлелдеуге негізделген нұсқаулар осы уақытқа дейін болмағанымен кез-келген қатерлі ісік немесе биффосфонат үшін құрылған, ауыз қуысын қоса алғанда, тіс гигиенасына мұқият назар аудару белсенді немесе болжанған стоматологиялық мәселелер бойынша, бисфосфонат басталғанға дейін және емдеу барысында емтиханның ең маңыздысы болуы мүмкін.

Биффосфонаттарды пайдалану және ONJ-нің дамуы уақытша байланысты болғанымен, себеп-салдарлық қатынас анықталмады. Осылайша, бисфосфонат терапиясы мен ONJ арасындағы байланыстың алғаш рет 2003,119-да айтылғаннан бері дамып келе жатқан ғылыми әдебиеттерге қарамастан көптеген негізгі сұрақтар жауапсыз қалады. Бұл үдерістегі алғашқы қадам ретінде, жақында сүйек пен минералды зерттеулердің американдық қоғамы шақырған мақсатты топ ONJ-ны жақындастыру аймағындағы ашық сүйектің болуын қамтамасыз етті, ол ХNUMX апта ішінде денсаулықты анықтағаннан кейін емделмеген Науқастың алдын-алу мен емдеуге, клиникаға дейінгі негізгі және жануарларға арналған зерттеулерге, сондай-ақ жақсы ойластырылған клиникалық зерттеулерге қатысты шындықты, қауіп факторларын және клиникалық көзқарас туралы ақпараттың қазіргі кездегі аздығын ескере отырып, ONJ даму қаупі және ONF-пен биффосфонат терапиясы арасындағы байланыстарды толығымен түсіну.

жүрекшелердің жыбыры

ONJ алаңдаушылығына қосымша, жақында жарық көрген бисфосфонатпен емдеудің тағы бір мәселесі - атриальды фибрилляция. Жыл сайын IV золедроник қышқылымен науқастарға емделетін HORIZON Pivotal сынықтары сынағында ауыр атриальды фибрилляция кезінде (ауруханаға жатқызу немесе мүгедектікке әкелетін немесе өмірге қауіп төндіретін оқиғалар ретінде анықталған) статистикалық маңызды өсу байқалды. 14 Бұл электрофизиологиялық ақаулардың этиологиясы белгісіз. Басқа бисфосфонат препараттарының атрибия фибрилляциясының қарқындылығымен байланысты болуы қазіргі уақытта белгісіз, бірақ соңғы іргетас сынықтарының сыну интервенциясының сынақтарынан алынған деректерді талдау және ХНУМХ-нің үлкен популяциялық негізделген бақылаудан алынған деректерден кейінгі анализі алендронатты енгізу мен аздап антибиотиктердің фибрилляция жиілігі, алайда, халықты басқаратын науқастардағы жағдайды бақылаудың зерттеуі атеральды фибрилляция немесе аллендронат қолданумен тозуы жоғары екендігін дәлелдей алмады. 120 Бүгінгі күні атриальді фибрилляцияға қатысты проблемалар ризеронат алған науқастарға таралмайды, 121 және HORIZON Recurrent Fracture Trial-да байқалған атриальді фибрилляция жылдамдығы жоғары емес болды. Онда науқастарда жамбас жарылғаннан кейін IV золедроник қышқылы пайда болды.122 Әрине, бисфосфонат пен атриальді фибрилляция арасындағы әлеуетті қарым-қатынасты зерттейтін зерттеулердің көптігі, дәрігерлер мен пациенттер арасында Қазіргі кезде биффосфонатпен емдеуді бастамашы немесе қарастырып жатыр.

Сүйек айналымының артық айналымы

Бисфосфонаттар остеокласттық белсенділікті тежейтіндіктен, ұзақ уақытқа созылатын бисфосфонатты емдеу «мұздатылған сүйекке, сүйектерді қайта құрудың шамадан тыс басылуымен, қаңқа микро сынықтарын қалпына келтіру қабілетінің бұзылуымен және қаңқа сынғыштығының жоғарылауымен сипатталады» деген алаңдаушылық туды. Бисфосфонаттардың жоғары дозаларымен емделген иттерде микрофракциялардың жоғарылауы анықталғанымен, 124 бұл қорытынды менопаузадан кейінгі остеопорозбен ауыратын әйелдердің арасында ауызша немесе IV бифосфонат терапиясымен емделушілер арасында кең таралмаған сияқты, 22,125, дегенмен, қатты басылған сүйек айналымының жағдайлары және байланысты сынықтар туралы хабарланған. 126,127 Осыған қарамастан, постменопаузалық остеопорозға арналған бисфосфонат терапиясының оңтайлы ұзақтығы және бисфосфонаттар қолданылатын барлық басқа жағдайлары түсініксіз болып қалады.

Гипокальцемия

Биффосфонатты енгізуден кейінгі гипокальцемия көбінесе IV инфузияға ұшырайды және ол остеокласт-сүйек роторын жоғарылату жылдамдығымен ауыратын науқастарда (мысалы, Paget® сүйек128 ауруы бар науқастарда немесе Ісік ауыртпалығы 129-мен ауырған науқастарда), бұрын танылмаған гипопаратироидия, бүйрек қызметі бұзылған 130 , немесе емдеуден бұрын гиповитаминоз Д. 131 Емдеу негізінен кальций мен Д витамині бар қоспалармен қамтамасыз етеді.

Жедел қабынуға қарсы әрекет

Құрамында азот бар бифосфонаты бар алғашқы инфузияны қабылдайтын пациенттердің шамамен 10% -30% -ы өткір фазалық реакцияны бастан кешіреді, көбінесе өтпелі пирексиямен байланысты миалгиялармен, артралгиялармен, бас ауруларымен және тұмауға ұқсас белгілермен сипатталады. Бұл көрсеткіш әрбір келесі инфузия кезінде жартысынан көбіне төмендейді, мысалы, HORIZON сынамасында үшінші инфузиядан кейін 2.8% жылдамдық анықталды.14 Жедел фазалық реакция перифериялық қанмен протин-қабыну цитокин өндірісінің нәтижесі деп есептеледі ?? Т жасушалары.132 Гистаминді рецепторлардың антагонистерімен немесе антипиретиктермен алдын-ала емдеу сезімтал пациенттер арасындағы симптомдардың жиілігін және ауырлығын төмендетуі мүмкін. Кейде кортикостероидтардың пайдасы бар.

Биффосфонат терапиясының сирек кездесетін қолайсыз әсері, оны дәрігерлер білуі керек - бұл қабыну қабынуы (конъюнктивит, увеит, эписслерит және склерит). Бұл асқынудың ауызша және IV бисфосфонатпен емдеуі байқалады. Бүгінгі күні ең үлкен ретроспективті зерттеуде ауызша ризеронатпен емделетін науқастарда шамамен 0.1% болған. 133 Бақытымызға орай, омыртқа симптомдары әдетте бисфосфонатты тоқтатқаннан кейін бірнеше апта ішінде шешіледі.

Тірек-қимыл-бұлшықет ауырсыну

Барлық ішілетін және IV бисфосфонат препараттары тірек-қимыл аппаратының ауырсынуын олардың тағайындаған ақпаратында әлеуетті жағымсыз әсер ретінде көрсеткеніне қарамастан, АҚШ FDA жақында бисфосфонат терапиясының басталуынан кейін кез-келген уақытта пайда болатын ауыр, қабілетсіз тірек-қимыл аппаратының ауырсыну мүмкіндігін айқындайтын ескертуді шығарды. 134 қатты тірек-қимыл аппаратының ауыруы бұрын сипатталған өткір фазалық реакциядан ерекшеленді. 120 оқиғасы 2002-тің Xendonate® және 2003 ортасында 135-тің рисреонатқа жалпы саны бойынша хабарланған. XNUMX Осы уақытта бұл жағымсыз әсердің екі қауіпті факторы да белгісіз.

Бисфосфонат терапиясының басқа да ықтимал асқынулары

Ауыз және IV бисфосфонатты емдеуге байланысты басқа да асқынулар жақсы танымал. Эсофагальды тітіркену және эрозия ауызша бисфосфонатпен, әсіресе гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы немесе ӛңдеуші ішектің стрикурасымен ауыратын науқастарда пайда болуы мүмкін. 30-тің тікбұрышты күйде сақтауы 60-ға толық стакан су ішкеннен кейін, ауызша биффосфонатқа байланысты және күнделікті дайындықтың орнына аптасына пайдалану, жағымсыз әсер ету қаупін шектейді. Ішкі бисфосфонаттарды емдеуге қабілетсіз емделушілер үшін IV препараттары (бұрын көрсетілгендей) енді FDA-ны мақұлдады және асқазан безінің тітіркенуімен байланысты емес.

Бисфосфонат дозалары мен инфузия жылдамдығын қалыптыдан ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарға теңестіру керек. Егер креатинді тазарту мәндері бар науқастарда 30 миллилитрден төмен болса, бисфосфонаттар абайлап қолданылуға тиіс. Атап айтқанда, IV препараттарды қабылдаған науқастарда бисфосфонат бүйрек функциясының тез бұзылуына әкелуі мүмкін, бәлкім, бүйректегі жергілікті жинақталуының себебі 136,137. IV бисфосфонатпен ем алған бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда, есірткі қабылдау алдында және одан кейінгі бүйрек қызметі анықталуы керек. Жеңіл және қалыпты бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда ауызша бифосфонаттар сирек бүйрек функциясының одан әрі нашарлауына әкеледі, бәлкім, олардың асқазан-ішек жолдары арқылы нашар сіңірілуі және қысқа мерзімді биожетімділігі шектелген болуы мүмкін.

Шешілмеген сұрақтар

Бифофосфонаттар терапия үшін FDA-ның бекітілген индикаторы болмаса, басқа жағдайлар үшін қолданылып келеді. Жоғарыда айтылғандай, оларда сүйек массасының төмендігі, сәтсіздікке ұшыраған және ұзаққа созылмаған қозғалысы бар педиатриялық популяция бар. Остеопениямен, бірақ сынықтарсыз, сынықтары мен постменопаузы жоқ әйелдердің рентгендік остеопениясы немесе остеопорозы бар көптеген салауатты пременопаузды әйелдер қазір биффосфонатпен ем алады. Кейінгі зерттеулер осы маңызды клиникалық сұрақтарды шешкенге дейін осындай науқастарға осы фармакологиялық араласу кезінде қабылданған артықшылықтар мен тәуекелдерді анықтау үшін жақсы бақыланатын клиникалық зерттеулерден жеткілікті деректер жоқ екендігін айту маңызды.

Кальций мен Д витаминінің рөлі

Көптеген тәжірибешілердің бисфосфонатпен емдеуді бастау арқылы көптеген сынақшылардың сынықтарының шектелуіне қарамастан, бифосфат терапиясын бастағанға дейін және одан кейін де барабар D дәрумені мен кальцийді тұтынудың маңыздылығы ескерілмейді. Гиповитаминоз Д көптеген науқас популяциялар арасында жиі кездеседі, олар сондай-ақ бисфосфонат терапиясын тағайындайды және жиі күн сәулесінің шектелуі, диеталық қабылдаудың төмендеуі немесе кейбір бүйрек жеткіліксіздігі бар қарт адамдар арасында кең таралған. Бұл Д дәрумені жеткіліксіздігі немесе жетіспеушілігі кальцийдің диеталық сіңірілуін шектейді, бұл қайталама гиперапатрейозға әкеліп соғады және қанды кальций жоғалтады. Осылайша, остеопорозбен ауыратын егде жастағы әйелдер арасында қайталама гиперапатреялылықтың сақталуы апта сайынғы алендронатқа жауап ретінде жамбас омыртқасындағы BMD-нің жоғарылауына әкеліп соқтырды. 138 Қазіргі кезде қол жетімді деректер 25-гидроксивитамин D деңгейіндегі оңтайлы деңгейде консенсус ұсынбаса да, 30 ng / mL (75 нмол / л) немесе одан көп, әдетте, барабар деп саналады; Дәруменді Д интоксикация деңгейі 150 нг / мл (374 нмол / л) қарағанда жоғары болған кезде ғана пайда болады .139 Дәруменді D скелеттік денсаулығын сақтау және D дәруменін алмастыруға арналған ұсыныстарды толық шолу үшін, Holick.139 соңғы шолу

Д витаминінің оңтайлы деңгейін ұстап тұруға арналған нұсқаулар айтарлықтай өзгергенімен, D дәрумені жеткіліксіздігі мен жетіспеушілігі халықтың алдын-ала танылғаннан гөрі едәуір көп бөлігіне әсер ететіндігін түсінгендіктен, кальцийді оңтайлы қабылдау бойынша ұсыныстар сарапшы қарағаннан бері аз ғана өзгертілді. Ұлттық денсаулық сақтау институттары 1994.140 жылы шақырған панель.1000 Панель кальцийдің оңтайлы мөлшері менструальды алмастыру терапиясын қабылдайтын менопаузаға дейінгі және постменопаузалық әйелдер үшін 1500 мг / д және минстрадан кейінгі әйелдер үшін 65 мг / д құрайды деп қорытындылады. 1000 жастан кіші ерлерге 65 мг / д кальций, ал 1500 жастан асқан ер адамдарға 140 мг / д кальций қажет деп есептелген.1000 Ұлттық остеопороз қорының соңғы ұсыныстары екі ер адамға да 50 мг / д кальций қабылдауды ұсынды және 1200 жастан бастап 50 мг / д-ға дейін артуы 141 жастан кіші әйелдер.142 Бұл ұсыныстар Медицина институтының тамақ және тамақтану кеңесінің ұсыныстарымен сәйкес келеді.140,142 Балаларға кальций қабылдау бойынша қосымша ұсыныстар егжей-тегжейлі көрсетілген Ұлттық денсаулық сақтау институтында да, Медицина институтында да нұсқаулықта көрсетілген.XNUMX

қорытынды

Клиникалық тәжірибеге енген сәттен бастап, бисфосфонаттар сүйек қышқылының шамадан тыс остеокластына сүйекпен сипатталатын қаңқалық бұзылулар жиынын клиникалық қамқорлыққа айналдырды. Тиісінше, биффосфонаттардың ақылға қонымды және ақылға қонымды қолданылуы мұқият іріктелген науқастар үшін клиникалық пайда әкеледі, бұл бифосфонатпен байланысты тәуекелдерді асып түседі. Бисфосфонатпен ем алған барлық науқастар үшін кальций мен Д витаминінің қол жетімділігін қамтамасыз ету өте маңызды.

Алғыс

Фигураларға көмек көрсету үшін Джеймс Петерсонға алғысымызды білдіреміз.

Осы мақаланы дайындауға Dr Drake-ге Майо Мансапты Дамыту сыйлығы ұсынылды.

Доктор Хосла Procter & Gamble компаниясының ғылыми қолдауына ие болды және Novartis кеңесінің кеңесінде қызмет етті.

түсініктер

• ATP - аденозин трипосфаты
• BMD - сүйек минералының тығыздығы
• DXA - қос энергетикалық рентгендік жұтылу
• FDA - Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару
• ГИО - глюкокортикоидты индуцирленген остеопороз
• ХОРИЗОН - Золедроникалық қышқылмен жыл сайын бір-бірінің денсаулығының нашарлауы және азаюы
• IV - ішілік
• OI - жетілмеген остеогенез
• ONJ - остеонекроза
• PPi - бейорганикалық пирофосфат
• PTH - паратироид гормоны
• WHI - Әйелдердің денсаулығын сақтау бастамасы

Сілтемелер

Осы мақаланың жеке репортаждары жоқ.

Жоғарыда келтірілген мақалада айтылғандай, клиникалық тәжірибеде бисфосфонаттарды қолдану денсаулық сақтау мамандарына қаңқа бұзылыстарын емдеудің жаңа нұсқаларын ұсынғанымен, research әрі қарайғы зерттеулер қажет. Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығынан (NCBI) сілтеме жасалған ақпарат . Біздің ақпарат ауқымы хиропрактикамен, сонымен қатар жұлын жарақаттары мен жағдайларымен шектеледі. Тақырыпты талқылау үшін, доктор Хименеске хабарласыңыз немесе бізбен хабарласыңыз 915-850-0900 .

Доктор Алекс Хименес мырзаның жетекшілігімен

 

Қосымша тақырыптар: өткір арт ауруы

Арқа ауруыWorldwide бұл мүгедектіктің ең көп таралған себептерінің бірі және бүкіл әлемде жұмыссыз қалған күндер. Арқадағы ауырсыну - бұл тек жоғарғы тыныс жолдарының инфекцияларымен ауыратын дәрігерлерге жүгінудің екінші жалпы себебі. Халықтың шамамен 80 пайызы өмір бойы кем дегенде бір рет арқа ауруы болады. Омыртқа - бұл басқа жұмсақ тіндермен қатар сүйектерден, буындардан, байламдардан және бұлшықеттерден тұратын күрделі құрылым. Осыған байланысты жарақаттар және / немесе ауырлататын жағдайлар, мысалықатты дискілер, ақыр соңында арқа ауырсыну белгілеріне алып келуі мүмкін. Спорттық жарақаттар немесе автомобиль апатының жарақаттары көбінесе арқадағы ауырсынудың жиі себебі болып табылады, бірақ кейде ең қарапайым қозғалыстың ауыр нәтижесі болуы мүмкін. Бақытымызға орай, широпрактикалық күтім сияқты альтернативті емдеу параметрлері омыртқаның түзетуін және манипуляцияларды қолдану арқылы ауырсынуды жеңілдетуге көмектеседі, ақыр соңында ауруды жеңілдетеді.

 

ҚОСЫМША МАҢЫЗДЫ ТАҚЫРЫП: Хиропрактикалық жамбас ауруын емдеу