Псориаз Аннотация
Псориаз – Т-жасушалары арқылы жүретін иммундық жүйенің кең таралған ауруы, оның үстіндегі күміс-ақ шкаламен шектелген, қызыл, қалыңдатылған бляшкалармен сипатталады. Ол бүкіл әлемде кездеседі, бірақ жылы, күн шуақты климатта ауру азырақ. Псориаздың негізгі себебі белгісіз. Аурудың белсенді күйі кезінде негізгі қабыну механизмі жиі қатысады. Көптеген дәстүрлі емдеу әдістері псориазбен байланысты белгілерді басуға бағытталған және елеулі жанама әсерлері бар. Бұл мақалада псориазды емдеудің бірнеше зерттелген табиғи тәсілдері қарастырылады, сонымен бірге оның негізгі себебі қарастырылады. (Altern Med Rev 2007;12(4):319-330)
кіріспе
Жақында генетикалық және иммунологиялық жетістіктер псориаздың созылмалы, иммундық делдалдық қабыну ауруы ретінде патогенезін түсінуді айтарлықтай арттырды. Псориаздағы бастапқы иммундық ақау гендердің жоғары реттелген экспрессиясына әсер ететін және кератиноциттердің гиперпролиферациясын тудыратын хемокиндер мен цитокиндер арқылы жасуша сигналының жоғарылауы болып табылады. Бұл күрделі ауру туралы жаңа түсінік мақсатты биологиялық емдеудің дамуын катализдейді. Дегенмен, бұл революциялық терапиялардың ықтимал қаупі жоқ емес. Баламалы табиғи емдеу әдістеріне шолу псориазды емдеудегі қауіпсіздік пен тиімділікті арттырудың кейбір нұсқаларын ұсынады. Псориаз – патофизиология, емдеудің дәстүрлі және балама тәсілдері Майкл Трауб, ND және Кери Маршалл MS, ND
эпидемиология
Псориаздың таралуы этникалық тегіге байланысты кеңінен өзгереді. Псориаз көбінесе кавказдықтарда кездеседі, болжам бойынша бұл популяцияда 60 100,000/жылына 2 жағдай кездеседі. Америка Құрама Штаттарында оның таралуы 4-0.3 пайызды құрайды, дегенмен жергілікті американдықтар мен кейбір афроамерикалық популяцияларда сирек кездеседі немесе жоқ. Жапонияда жиі кездесетінімен, Қытайда бұл әлдеқайда аз, болжамды аурушаңдық 1.5 пайызды құрайды. Солтүстік Еуропа мен Скандинавияның жалпы тұрғындарының арасында таралу 3-1 пайызды құрайды. Әйелдер мен ерлер бұл жағдайға бірдей әсер етеді. Кеңдіктің таралуына әсер ететінін байқау, ең алдымен, күн сәулесінің ауруға пайдалы әсер етуімен байланысты.33 Псориаз кез келген жаста пайда болуы мүмкін болса да, созылмалы бляшка псориазының орташа басталу жасы 75 жаста бағаланады, істердің 46.2 пайызы басталған. 3 жасқа дейін әйелдерде ерлерге қарағанда ертерек пайда болады. Бойлық зерттеулер псориазбен ауыратын науқастардың шамамен үштен бірінде өздігінен ремиссия болуы мүмкін деп болжайды.XNUMX
Патофизиология
Соңғы уақытқа дейін псориаз эпидермиялық кератиноциттердің бұзылуы болып саналды; дегенмен, ол қазір ең алдымен иммундық бұзылыс ретінде танылады. Псориаздағы иммундық дисфункцияны дұрыс түсіну үшін терінің қалыпты иммундық реакциясын түсіну қажет. Тері антигенді ұсынушы жасушалармен, цитокинді синтездейтін кератиноциттермен, эпидермотропты Т жасушаларымен, тері капиллярлық эндотелий жасушаларымен, дренажды түйіндермен, мастикалық жасушалармен, тіндік макрофагтармен, гранулоциттермен, фибробласттармен және лангерганс емес жасушалармен жабдықталған тиімді иммунологиялық бақылау жүйесі бар біріншілік лимфоидты орган болып табылады. Теріде лимфа түйіндері мен айналымдағы Т лимфоциттері де болады. Бұл жасушалар бірге цитокин секрециясы арқылы байланысады және сәйкесінше бактериялар, химиялық, ультракүлгін (УК) сәуле және басқа тітіркендіргіш факторлармен ынталандыру арқылы жауап береді. Антигенді ұсынуға жауап ретінде шығарылатын негізгі цитокин ісік некрозының факторы-альфа (TNF-?) болып табылады. Әдетте, бұл теріге зақым келтіру ұзаққа созылмаса, бақыланатын процесс, бұл жағдайда теңгерімсіз цитокин өндірісі псориаз сияқты патологиялық жағдайға әкеледі.
Псориаздың аутоиммундық бұзылыс немесе T-helper 1 (Th1) иммундық дисфункциясы екендігі туралы пікірталастар жалғасуда. Т-жасушаларын белсендіру, TNF-? және дендритті жасушалар физикалық жарақат, қабыну, бактериялар, вирус немесе кортикостероидты препараттарды қабылдауды тоқтату сияқты триггер факторға жауап ретінде ынталандырылған патогендік факторлар болып табылады. Бастапқыда эпидермистегі жетілмеген дендритті жасушалар әлі анықталмаған антигенді ынталандыруға жауап ретінде лимфа түйіндерінің Т-клеткаларын ынталандырады. Псориаздағы лимфоцитарлы инфильтрат негізінен CD4 және CD8 Т жасушалары болып табылады. Лейкоциттердің адгезиясына ықпал ететін адгезия молекулалары псориаздық зақымдануларда жоғары дәрежеде көрінеді.4 Т-клеткалары бастапқы ынталандыруды және белсендіруді алғаннан кейін интерлейкин-2 (IL-2) үшін мРНҚ синтезі жүреді, нәтижесінде ИЛ-2 рецепторлары артады. Псориаз Th1 жолының цитокиндерінің − интерферон гамма (IFN-?), IL-1 және псориаздық бляшкаларда табылған интерлейкин 2 (IL-12) көбеюіне байланысты Th12-доминантты ауру болып саналады.
Белсендірілген Т-жасушаларынан ИЛ-2 және Лангерганс жасушаларынан ИЛ-12 жоғарылауы, сайып келгенде, IFN-?, TNF-? және IL-2 сияқты цитокиндердің транскрипциясын кодтайтын гендерді реттейді, олар дифференциацияға, жетілуге және пролиферацияға жауап береді. Т жасушалары жады эффекторлық жасушаларына. Сайып келгенде, Т жасушалары теріге қоныс аударады, онда олар тері қан тамырларының айналасында жиналады. Бұл жедел псориатикалық зақымданулардың пайда болуына әкелетін иммунологиялық өзгерістер сериясының біріншісі. Жоғарыда сипатталған иммундық жауап антиген стимуляциясына біршама қалыпты жауап болғандықтан, лейкоциттердің эпидермис пен дермиске кейінгі көші-қонынан кейін пайда болатын Т-жасушаларының активтенуі неліктен жылдам жасушалық пролиферацияны тудыратыны түсініксіз. Жоғары реттелетін гендік реттеу себепші фактор болуы мүмкін. Кератиноциттерден бөлінген тамырлы эндотелий өсу факторы (VEGF) және интерлейкин-8 псориазда байқалатын васкуляризацияға ықпал етуі мүмкін.5
Псориаздың патогенезіне дендритті жасушалар қатысатын көрінеді. Дендритті жасушалардың бір түрі антигендерді танып, ұстап, жергілікті лимфа түйіндеріне көшіп, оларды Т жасушаларына беретін иммундық жүйенің ең сыртқы күзетшісі болып табылатын Лангерганс жасушалары болып табылады. Т-лимфоциттердің активтенуі қабынуға қарсы цитокиндерді, мысалы, TNF-? кератиноциттердің көбеюіне әкеледі. Бұл гиперпролиферативті жауап эпидермистің өту уақытын (тері жасушаларының қалыпты пісіп-жетілуіне кететін шамамен уақыт) 28 күннен 2-4 күнге дейін қысқартады және псориаздың типтік эритематозды қабыршақты бляшкаларын тудырады. Патогендік механизмдерді бұл түсіну TNF-? блоктаушы агенттер.
Псориазбен ауыратын адамдардың шамамен 30 пайызында бірінші немесе екінші дәрежелі туыстарында аурудың отбасылық тарихы бар. Кем дегенде тоғыз хромосомалық сезімталдық локустары анықталды (PSORS1-9). HLA-Cw6 фенотиптік экспрессияның негізгі детерминанты болып табылады. PSORS-пен байланыс қабынуға (мысалы, TNF-?) және тамырлардың өсуіне (мысалы, VEGF) делдалдық жасайтын модификатор гендеріндегі функционалдық полиморфизмдермен анықталды.6
Псориазбен ауыратын донорлардың сүйек кемігін ауыстыратын реципиенттерде псориаз дамитыны, псориазсыз донорлардың реципиенттерінде тазартылатыны және иммуносупрессиялық препараттардың псориазды төмендетуде тиімді екені белгілі.7,8 Бұл ауруға генетикалық бейімділігін ескере отырып, не істеуге болады. иммуносупрессивті терапияға жүгінумен қатар генетикалық экспрессияны азайтады ма? Натуропатиялық тәсіл диетаны өзгертуден тұрады,�емдік ораза, омега-3 қоспалары, жергілікті табиғи дәрі-дәрмектер, шөп медицинасы және стрессті басқару.
Пицзорно мен Мюррей жоғарыда аталған «антигендер» белоктың толық қорытылмауынан, ішек өткізгіштігінің жоғарылауынан және тағамдық аллергиядан туындайды деп болжайды; ішек токсемия (эндотоксиндер); бауырдың детоксикациясының бұзылуы; өт қышқылының жетіспеушілігі; алкогольді тұтыну; жануарлар майларын шамадан тыс тұтыну; қоректік заттардың жетіспеушілігі (А және Е дәрумендері, мырыш және селен); және стресс.9 Бұл гипотезалар орынды болса да, тиісті түрде тексерілмеген.
Бірлескен аурулар
Псориаз өмір сапасының төмендеуі, депрессия, жүрек-қан тамырлары қаупінің жоғарылауы, 2 типті қант диабеті, метаболикалық синдром, қатерлі ісік, Крон ауруы және псориаздық артрит сияқты бірнеше қатар жүретін аурулармен байланысты. Қатерлі ісіктердің, атап айтқанда тері обыры мен лимфоманың псориазға немесе оны емдеуге қатысы бар-жоғы белгісіз. Фототерапия және иммуносупрессивті терапия, мысалы, меланома емес тері ісігінің даму қаупін арттыруы мүмкін.10
Псориаз бен жүрек-тамыр аурулары арасындағы байқалған байланыс ерекше алаңдаушылық тудырады. Дәлелдер псориаздың жүрек-қантамыр ауруларының тәуелсіз қауіп факторы екенін көрсетеді.11 Псориазбен ауыратын науқастарда дислипидемия, коронарлық кальцинация, жоғары сезімталдықты С-реактивті ақуыздың (СРП) жоғарылауы, фолий қышқылының төмендеуі және гипергомоцистеинемия айтарлықтай жоғары жиілікте кездеседі.12 Жалпы тақырып қабыну болып табылады. қабынуға қарсы цитокиндердің болуымен және эндотелиальды белсендірумен сипатталатын екі жағдайдың негізінде жатыр.
Псориаздың негізінде жатқан қабыну процестері сондай-ақ жүрек-қан тамырлары ауруларында жиі кездесетін омега-3 май қышқылының, фолий қышқылының және В12 дәрумені тапшылығының мүмкіндігін болжайды.13 Жоғары гомоцистеин және фолий деңгейінің төмендеуі псориаз аймағы мен ауырлық индексімен (PASI) сәйкес келеді. Псориаз кезіндегі тері жасушаларының жылдам ауысу жылдамдығы фолий қышқылын пайдаланудың жоғарылауына және кейіннен тапшылыққа әкелуі мүмкін.14 Бір зерттеудің авторы: �Псориазбен ауыратын науқастарда, әсіресе гомоцистеині жоғары, төмен емделушілерде фолий қышқылының, B6 және B12 диеталық қоспалары орынды болып көрінеді. фолий қышқылы және қосымша жүрек-қан тамырлары қауіп факторлары.�15
Псориатикалық артрит – псориазбен ауыратын адамдардың 25 пайызында болатын клиникалық жағдай.16 Осы популяцияның шамамен 10 пайызында артрит белгілері тері зақымдануынан бұрын пайда болады. Псориатикалық артрит жиі серонегативті қабыну артриті түрінде көрінеді, классикалық көрінісі олигоартриттен, дистальды фалангаралық буындардың зақымдануынан, дактилиттен (сандардың қабынуы) және қышқылдың қабынуынан тұрады.
Пікірлер тері жағдайы мен артрит бір аурудың әртүрлі көрінісін білдіре ме дегенге қайшы келеді. Генетикалық дәлелдер, иммунологиялық зерттеулер және емге жауаптың өзгермелілігі олардың екі түрлі жағдай болуы мүмкін екенін көрсетеді, мүмкін ұқсас қабыну және иммундық жүйенің бұзылуы бар.17,18
Пальмоплантарлы пустулоз (ПП) жиі псориаздың қосалқы түрі ретінде сипатталғанымен, әртүрлі демографиялық және генетикалық талдау псориазға қарағанда басқа этиологияны болжайды. Сыртқы түрі бойынша ПП-да алақанда және табандарда пайда болатын сары-қоңыр стерильді пустулдар бар. Зардап шеккендердің тек 25 пайызы созылмалы бляшка псориазын хабарлайды. PP әйелдерде жиі кездеседі (9:1/әйел:ер) және зардап шеккен адамдардың 95 пайызында қазіргі немесе бұрынғы темекі шегу тарихы бар. Нәтижесінде, PP псориаздың ерекше түрі емес, қосарланған ауру ретінде қарастырылуы мүмкін.19
Диагностикалық критерийлер
Псориаз бірнеше кіші түрлерге жіктеледі, созылмалы бляшка (psoriasis vulgaris) жағдайлардың шамамен 90 пайызын құрайды. Жедел бөлінген эритематозды күміс түсті қабыршақты бляшкалар көбінесе шынтақтың, тізенің, бас терісінің, сакральды және шап аймағының экстензорлық бетінде пайда болады. Басқа зардап шеккен аймақтарға құлақ, пениса, перианальды аймақ және қайталанатын жарақат орындары кіреді. Псориаздың белсенді қабыну жағдайы жарақат немесе қысым орнында жаңа зақымданулар пайда болатын Кобнер құбылысын көрсете алады.
Болашақта созылмалы бляшка псориазының әртүрлі фенотиптік және генотиптік сипаттамалары бар бірнеше байланысты жағдайлардан тұруы мүмкін, бұл оның терапияға, әсіресе биологиялық агенттерге ауыспалы жауабын түсіндіреді.
Кері псориаз интертригинозды жерлерде және тері қатпарларында пайда болады және қызыл, жылтыр және әдетте қабыршақсыз. Себореялық дерматитпен жиі араласатын себопсориаз майлы қабыршақтармен сипатталады.қастарда, мұрын-ерін қатпарларында, постурикулярлық және престернальды аймақтарда.
Жедел гуттатты псориаз балаларда, жасөспірімдерде және жас ересектерде тонзиллит немесе фарингит сияқты жедел бета-гемолитикалық стрептококк инфекциясынан немесе вирустық инфекциядан кейін шамамен екі аптадан кейін пайда болады. Ол магистральда және аяқ-қолдарда диаметрі 1 см-ден аз зақымданулары бар эритематозды, папулезді бөртпе түрінде көрінеді. Жедел гуттатты псориаз әдетте өздігінен шектеледі, 3-4 ай ішінде жойылады. Бір зерттеу гуттатты псориазбен ауыратын адамдардың тек үштен бірінде классикалық псориаз дамитынын көрсетті.20
Пустулярлы псориаз (фон Зумбуш) да жедел псориаздық атқылау болып табылады. Науқаста қызба және ұсақ, мономорфты, ауырсынатын, стерильді пустулдар пайда болады, олар жиі интеркуррентті инфекциямен немесе жүйелі немесе суперпотентті жергілікті стероидтарды күрт алып тастаумен тұндырады. Ол алақанға және табанға локализациялануы мүмкін (пальмарлы-табандық псориаз) немесе жалпыланған және өмірге қауіп төндіруі мүмкін.
Эритродермиялық псориаз, сонымен қатар өмірге қауіп төндіретін, бүкіл дененің бетін қамтиды және гипотермияға, гипоальбуминемияға, анемияға, инфекцияға және жоғары өнімді жүрек жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін.
Псориатикалық тырнақ ауруы псориазбен ауыратындардың шамамен 50 пайызында кездеседі және көбінесе шұңқыр түрінде көрінеді. Тырнақтың басқа өзгерістері онихолизді, түссізденуді, қалыңдауды және дистрофияны қамтуы мүмкін.
Тәуекел факторлары
Псориаздың дамуы көптеген генетикалық қауіп факторларының бета-гемолитикалық стрептококк инфекциясы, АҚТҚ, стресс және дәрі-дәрмектер (мысалы, бета-блокаторлар және литий) сияқты қоршаған орта факторларымен өзара әрекеттесуін қамтиды. Жоғарыда айтылғандай, фолий қышқылы мен В12 дәрумені тапшылығы да бейімділік тудыруы мүмкін. Сонымен қатар, алкоголизм, темекі шегу, семіздік, 2 типті қант диабеті және метаболикалық синдром псориаздың даму қаупін арттыратыны туралы деректер бар.
VEGF қоспағанда, псориаз белсенділігінің сенімді болжаушылары ретінде биомаркерлер табылған жоқ. CRP, еритін адгезия молекулалары және еритін цитокиндік рецепторлар зерттелген, бірақ ауырлық дәрежесіне сәйкес келмейді.21
Дәстүрлі емдеу
Псориазды дәстүрлі емдеу ауырлық дәрежесіне негізделген. Жеңіл және шектеулі псориазды емдеуге жергілікті кортикостероидтар, шайырлар, антралин, кальципотриен (D3 дәруменінің аналогы), тазаротен (ретиноид) және фототерапия кіреді. Дәрігерлер пациентке ауруды толық емдеуді күтпестен бақылауға мүмкіндік беретін терапияға нақты үміттер қоя алады. Бас терісінің псориазы әдетте салицил қышқылы сусабындарына жауап береді.
Тар жолақты УКВ псорален плюс ультракүлгін А (PUVA) қарағанда тиімді емес, бірақ қауіпсіз, ол тері қатерлі ісігінің даму қаупін арттырады. Күн сәулесі - фототерапияның тағы бір түрі. Ультракүлгін сәулелену антигеннің көрсетілуін азайтады және жасуша сигналына әсер етіп, T-helper 2 (Th2) иммундық жауаптарының дамуына ықпал етеді. Антиген ұсынатын Лангерганс жасушаларының саны да, қызметі де азаяды.22
Кальципотриен мен бетаметазонның (Таклонекс®) жергілікті комбинациясы монотерапияға қарағанда ауыр псориазда жоғары тиімділікті көрсетті.23
Емдеу жоспарын жасау кезінде пациенттің сәйкестігін ескеру қажет. Жергілікті кортикостероидтар мен кальципотриеннің (жақпа майлар мен кремдермен салыстырғанда) аз ластанған жергілікті ерітіндіні және көбік препараттарын қолдану сәйкестікті жақсартады.
Ауыр псориазды жүйелі емдеу әдетте басқа дене жүйелеріне айтарлықтай әсер ететін ауызша ретиноидтарды, метотрексат, циклоспорин және биологиялық агенттерді қолдануды қамтиды.
Пероральді ретиноидты ацитретин тератогенді болып табылады және алкогольді бір мезгілде қабылдағанда этретинатқа айналады. Этретинаттың жартылай шығарылу кезеңі ұзағырақ және ацитретинге қарағанда тератогенді. Әйел пациенттер босануды бақылаудың екі түрін қолдануы керек және емделгеннен кейін кемінде үш жыл бойы жүкті болмауы керек. Ауызша контрацептивтермен өзара әрекеттесу мүмкіндігіне байланысты Сент-Джон сусласын (Hypericum perfoliatum) қолданудан аулақ болу керек. Басқа жағымсыз әсерлерге шырышты тері әсерлері, триглицеридтердің жоғарылауы, алопеция және гепатит жатады. Ацитретинмен емдеу қан көрсеткіштерін, жан-жақты метаболикалық профильдерді және зәр анализін жиі бақылауды талап етеді. Ацитретиннің уыттылығын төмендету стратегияларына үзік-үзік қолдану, демеуші дозаны екі күн сайын немесе үшінші күн сайын азайту, ПУВА немесе жергілікті кальципотриенмен біріктірілген емдеу, майы аз диета, аэробты жаттығулар, балық майымен толықтыру және жоғарыда айтылғандай, алкогольден бас тарту кіреді.
Метотрексат (MTX) псориаз үшін ең жиі қолданылатын жүйелік агент болып табылады және ол 35 жыл бойы қол жетімді болғандықтан, көптеген дерматологтар оны қолдануды ыңғайлы етеді. Метотрексат дигидрофолатредуктазаны тежейді (белсенді фолий қышқылының тапшылығына әкеледі) және қабынуға қарсы күшті агонист аденозин A1 индукциясын тудырады. Оның әсер ету механизмі бұдан да күрделірек болуы мүмкін, бұл кофеиннің псориаз немесе псориазды артритте емес, ревматоидты артрит кезіндегі MTX қабынуға қарсы әсерін тежейтіндігімен дәлелденеді.24 MTX-ның ең жиі кездесетін ауыр жағымсыз әсерлері миелосупрессия және бауыр фиброзы болып табылады. Миелосупрессия жиі байқалмаса да, MTX қолданатын емделушілер жиі бас ауруы, шаршау және жүрек айну белгілерін хабарлайды. Фолий қышқылының қосындысы мегалобластикалық анемия, гепатотоксикалық және асқазан-ішек жолына төзбеушілік жағдайларын азайтады. Фолий қышқылы мен фолий қышқылы бірдей тиімді болып көрінгенімен, фолий қышқылы тиімдірек.25 Дегенмен, ұзақ мерзімді MTX терапиясында тұрақты псориазбен ауыратын 22 пациенттің жақында жүргізілген қос соқыр зерттеуі фолий қышқылының псориазды бақылаудағы MTX тиімділігін төмендететінін көрсетті. . Пациенттер кездейсоқ түрде тәулігіне 5 мг фолий қышқылын немесе 12 апта бойына плацебо қабылдауға тағайындалды. Орташа PASI фолий қышқылы тобында бастапқыда 6.4-тен 10.8 аптада 12-ге дейін жоғарылады (нашарлады). Плацебо тобындағы орташа PASI бастапқы деңгейден 9.8-ден 9.2 аптада 12-ге дейін төмендеді (топтар арасындағы өзгерістің айырмашылығы үшін p<0.05).26
Циклоспорин, күшті және уытты препарат, кейде ацитретинмен, PUVA немесе MTX-пен бақыланбайтын жағдайларда қарастырылады, бірақ бүйрек қызметі бұзылған, нашар бақыланатын гипертензиясы, бауыр функциясының бұзылуы немесе иммуносупрессиясы бар емделушілерге қарсы. Ұзақ пайдалану сөзсіз бүйрек зақымдануына әкеледі. Қан қысымы мен креатининді бақылау маңызды.
Биологиялық агенттер Т-жасушаның белсенділенуін және TNF-? Алефацепт (Amevive®) Т-жасушаларының белсендірілуіне кедергі жасайды және айналымдағы CD 45 RO+ Т жасушаларын азайтады. Бұл препарат адамның IgG1 және LFA3 Fc рецепторының синтездік ақуызы, Т-жасушаларының бетінде CD2-мен әрекеттесетін бірлескен стимуляциялық лиганд болып табылады. CD4 жасушаларын осы агентпен емдеу кезінде апта сайын бақылап отыру керек.
Эфализумаб (Raptiva�) — CD11-ге ізгілендірілген антидене, ол Т-жасушаларының қабынған тіндерге тасымалдануына кедергі келтіреді және Т-жасушаларының белсендіруін болдырмайды. Ол тез тиімді болғанымен, қайта көтерілуі мүмкін.
TNF-? блокаторлар қабынуға қарсы геннің экспрессиясын төмендетеді және псориаз фенотипін кері қайтарады. Этанерцепт (Enbrel�) - еритін TNF-?-ге қарсы бағытталған синтездік ақуыз. Инфликсимаб (Remicade�) — тінтуірдің/адамның еритін және жасушамен байланысқан TNF-?-ға қарсы химерлі моноклоналды антидене, ал адалимумаб (Humira�) адамның TNF-?-ға қарсы моноклоналды антиденесі. Бұл TNF-? ингибиторлар инъекция арқылы енгізіледі және әртүрлі аутоиммундық құбылыстардың индукциясымен байланысты болды. TNF- сияқты? өзі, TNF-? ингибиторлардың қабынуға қарсы және қабынуға қарсы әрекеті болуы мүмкін. Белгілі бір агент TNF-?-ны блоктайтындықтан, ол псориазға міндетті түрде пайда әкелмейді. Егер пациент генетикалық тұрғыдан TNF-?-ны шамадан тыс өндіруге бейім болса, оны блоктау пайда әкелу үшін жеткіліксіз болуы мүмкін.27 TNF-?-ның ықтимал қауіптері? блокаторларға жасырын туберкулездің реактивациясы, гепатоуыттылық, лимфома және жүрек жеткіліксіздігі жатады.
Псориазға арналған биологиялық препараттармен байланысты мәселелерге мыналар жатады: (1) псориаз және псориаз артритіндегі басым механизмді түсіну; (2) емделуге пациенттердің әртүрлі жауаптарын түсіну; (3) емге дейін немесе емнің басында клиникалық жауапты болжау; (4) ауызша, ингаляциялық және жергілікті қолдануға арналған рецептураларды әзірлеу; және (5) емдеу ұзақ мерзімді нәтижені өзгертетінін анықтау.
Фумар қышқылы Германиядағы псориаздың негізгі емі болып табылады. Ол Т-жасушасына тәуелді цитокиндерді төмендетеді, бірақ басқа дәстүрлі емдеу әдістері сияқты тиімді емес және уыттылық пен асқазан-ішек жолына төзбеушіліктің жоғары қаупін тудырады.
Айналмалы және аралас емдеуді қамтамасыз ету емдеудің тиімділігін арттырады және уыттылығын төмендетеді. Болашақта бағаналы жасуша терапиясы мен гендік терапия, соның ішінде псориазға тән гендерді тікелей тежейтін «антисенс» емдеу әдістері ұсынылуы мүмкін. Дегенмен, псориазды дәстүрлі емдеу әдістерінің жағымсыз әсерлері мен уыттылығы балама ретінде немесе интегративті түрде қолдануға болатын қауіпсіз және тиімді табиғи емдеу әдістерін қажет етеді.
Псориаздың табиғи емі
диета
Дәлелді тәсіл псориаз, негізінен қабыну ауруы, қабынуға қарсы диетадан, аллергенді тағамдарды анықтаудан, жоюдан және/немесе ротациядан және емдік ораза ұстаудан пайдалы болуы керек деп болжайды.28-30 Азық-түлік аллергиясын болдырмау туралы жарияланған деректер жоқ болса да. , көптеген псориазбен ауыратын науқастар глютенге жоғары сезімталдықты көрсетеді және олардың псориаз белгілері глютенсіз диетада жақсарады.31 Тіндердің трансглютаминазасы мен глиадинге антиденелерді өлшеу осы кіші топты анықтауға көмектеседі. Дәлелдер сонымен қатар псориазбен ауыратын науқастарға салауатты салмақты сақтаудың пайдасын көрсетеді, өйткені псориаз дене салмағының индексінің жоғарылауымен оң корреляцияланады.32
Қабынуға қарсы және қабынуға қарсы эйкозаноидтар арасындағы тепе-теңдік негізінен тұтынылатын диеталық май қышқылдарының түріне байланысты. Қабынуға қарсы диета негізінен «жақсы майларға» (салқын судағы балық, жаңғақтар, тұқымдар, зәйтүн майы, басқа да жоғары сапалы майлар), тұтас дәндер, бұршақ дақылдары, көкөністер мен жемістерге баса назар аударудан және «жаман майларды» (қаныққан) болдырмаудан тұрады. жануарлар майлары, транс майлар, қуырылған және өңделген тағамдар, сапасыз майлар) және тазартылған көмірсулар. Сонымен қатар, диетадағы омега-6 май қышқылдарының шамадан тыс мөлшері қабыну реакциясына ықпал етуі мүмкін.33 Диеталық омега-6 майларының негізгі көздері жүгері, соя, мақсары және күнбағыс сияқты өсімдік майлары, ал негізгі көздер арахидон қышқылының құрамына ет, жұмыртқа және сүт жатады.
Простагландин E2 (PGE2) - омега-6 май қышқылы арахидон қышқылынан алынған көрнекті эйкозаноид. Хабаршы молекуласы ретінде PGE2-нің басым әрекеті ауырсыну нейрондарының сезімталдығын арттыру, ісінуді арттыру және қан тамырларын тарылту болып табылады. Омега-6 майларын шамадан тыс тұтыну агрессивті және тұрақты қабыну реакциясын тудыратын PGE2 синтезі үшін артық субстратты қамтамасыз етеді. Простагландин E3 (PGE3) - бұломега-3 май қышқылынан, эйкозапентаен қышқылынан (EPA) алынған. PGE3 жоғары деңгейлері ауырсынуға сезімталдықты төмендетеді, қан тамырларын босаңсытады, қан ағымын арттырады және дененің табиғи қабынуға қарсы реакциясын қолдайды (1-сурет).
PGE2 және PGE3 дұрыс гомеостаз үшін қажет болғанымен, осы бәсекелес хабаршы молекулаларының салыстырмалы мөлшері созылмалы қабыну синдромдарына ықпал етеді немесе жеңілдетеді. EPA циклооксигеназа-2 (COX-2) байланыстыру орындары үшін арахидон қышқылымен бәсекелесе отырып әрекет етеді, қабынуды азайтады, сондықтан қабынуды азайтады.34
Өнеркәсіптік төңкеріске дейін рационда омега-6 өсімдік майларының маңызды көздері болған жоқ. Көптеген мәдениеттер осы майлары аз және балық немесе омега-3 құрамында жоғары сиыр еті немесе бизонға бай диеталарды тұтынады, бұл шамамен 6:3 болатын омега-3: омега-1 қатынасын құрады. Өнеркәсіптік революция өзімен бірге өсімдік майларын тазартуға арналған білім мен құралдарды әкелді, нәтижесінде көптеген батыс мәдениеттері үшін диеталық әдеттердің жылдам өзгеруі болды. Омега-6: омега-3 арақатынасы 11:1 омега-6: омега-3.35 сияқты қазіргі бағалауға тез итермеледі. Адам ағзасы май қышқылдарын тұтынудың бұл күрт өзгеруіне генетикалық түрде бейімделе алмады.
Көптеген заманауи мәдениеттер өсімдік майларының көп мөлшерін, негізінен өңделген тағамдарды тұтынады. Мысалы, азық-түлік тұтынуға арналған соя майының өндірісі 1,000 және 1909 жылдар арасында 1999.36 есе өсті.6 Сонымен қатар, мал, құс және өсірілетін балықтар жүгері ұны мен соя негізіндегі жеммен қоректенеді, бұл ет пен балықтың омега-3 мазмұнын арттырады. Ауылшаруашылық жануарларын шөпте, құрттарда немесе басқа табиғи диеталарда өсіргенде, тіндерде омега-37 май қышқылдары табиғи түрде жоғары болады.XNUMX
Сиыр еті өнеркәсібі дайын сиыр өнімдерінде «мәрбәрлеуді» алға тартады, бұл жүгері мен соя жеміне байланысты. Жүгері мен соямен қоректенетін ірі қара малда шөппен қоректенетін малға қарағанда омега-6 май қышқылының мөлшері жоғары. Шөпті малда 4 пайызға дейін омега-3 май қышқылдары болуы мүмкін болса, жүгеріде азықтандырылған малда әдетте 0.5 пайыз омега-3 бар.37
Стандартты американдық диета орташа омега-6: омега-3 қатынасын шамамен 11:1 береді. Вегетариандық диета адамға қауіп төндіруі мүмкінӨсімдік майлары мен соя өнімдерінің көп мөлшерін және аз мөлшерде балықты жеу, тепе-теңдікті қабынуға қарсы күйге апаруы мүмкін. Тағамдық өсімдік майларын азайту және треска, лосось, скумбрия және сардина сияқты майлы балықты тұтыну арқылы омега-3 майларының EPA және докозагексаен қышқылын (DHA) арттыру созылмалы қабыну аурулары бар адамдарға пайдалы болуы мүмкін.33
Куркума, қызыл бұрыш, қалампыр, имбирь, зире, анис, аскөк, насыбайгүл, розмарин, сарымсақ және анар сияқты дәмдеуіштер ретінде қолданылатын бірнеше шөптер қабыну цитокиндерінің ядролық факторы-kappaB (NF?B) белсендірілуін тежей алады.38
Май қышқылының тұтынылуын өзгертетін диеталық тәсілдер эйкозаноидтық профильге әсер етуі мүмкін, осылайша арахидон қышқылының түзілуі және Т-жасушаларының активтенуі сияқты қабыну процестері, ал интерлейкин-4 сияқты цитокиндер (Th2 иммундық жауапты ынталандыруға жауапты негізгі цитокин) әлсірейді. ) жоғары реттеледі.34
Тағамдық қоспалар
Негізгі май қышқылдары
Эфир май қышқылдары (ЭФҚ) псориаздың патофизиологиясына үш жолмен әсер етеді: біріншіден, ЭФҚ жасуша мембраналарының кинетикасына әсер етеді; екіншіден, EFA жақсартылған эндотелий функциясы арқылы тері және эпидермиялық қан ағымына әсер етеді; және үшіншіден, ЭФА эйкозаноидтарға әсері арқылы иммуномодуляциялаушы агент ретінде әрекет етеді. EFAs дермис пен эпидермисті қоса, адам денесінің барлық дерлік жасушаларында фосфолипидті екі қабатты дамытуда негізгі субстраттар ретінде пайдаланылады. Олар жасуша тасымалдауына, хабар алмасуға және ұялы байланысқа әсер ететін өтімділікті реттейтін құрылымдық тұтастықты жасайды. Омега-3 май қышқылдары IL-1 және TNF сияқты мононуклеарлы жасуша цитокиндерін азайту, 39 тромбоциттерден алынатын химиатрактантты протеиннің (PDGF) түзілуін азайту, азот оксидінің биожетімділігін арттыру арқылы эндотелий функциясына тікелей және жанама әсер ете алады. , және адгезия молекулаларының экспрессиясын азайту. Осы биоактивті медиаторларды модуляциялайтын кумулятивтік әсер псориаздық бляшкадағы васкуляризацияны немесе жаңа қан тамырларының өсуін болдырмау, сонымен бірге тері тінінің перфузиясын жақсарту болып табылады.
Табиғи және жүре пайда болған иммунитеттің құрамдас бөліктері, соның ішінде негізгі иммундық модуляторлар өндірісі, жоғарыда талқыланғандай, омега-3 және -6 май қышқылын қабылдау әсер етуі мүмкін. Омега-3 май қышқылдарының иммуномодуляциялық әсерлері лимфопролиферацияны, CD4+ жасушаларын, антигенді көрсетуді, адгезия молекуласын көрсетуді, Th1 және Th2 реакцияларын және қабынуға қарсы цитокиндерді өндіруді қамтиды.34
Бірнеше зерттеулер псориаз үшін балық майын көктамыр ішіне немесе ауызша енгізудің пайдасын көрсетті.40-42 Майсер және басқалардың зерттеуінде омега-3 май қышқылдарының көктамырішілік инфузиялары қабынуға қарсы лейкотриен В5 (LTB5) деңгейінің жоғарылауына әкелді. бақылау емделушілермен салыстырғанда емдеуді бастағаннан кейін 4-7 күн ішінде.43 Бұл сынақта емделушілер 3 күн бойы күніне екі рет омега-6 немесе омега-10 препараттарын қабылдады. Ешқандай жанама әсерлер байқалмады.
EPA 5-липоксигеназа үшін арахидон қышқылымен (АА) бәсекелеседі және LTB5 шығарады, ол B4 (LTB4) қабыну медиаторы лейкотриеннің оннан бір бөлігі ғана күшті. LTB4 деңгейлері псориаздық бляшкаларда жоғарылағаны және лейкоциттер мен кератиноциттердің пролиферациясының инфильтрациясына қажетті хемотактикалық қасиеттерді көрсететіні көрсетілген.43
Зибохтың омега-3 және псориаз туралы шолу мақаласы аралас нәтижелермен ауызша балық майын қолдану арқылы жүргізілген алты зерттеуге сілтеме жасайды. Өкінішке орай, түпнұсқа сілтемелерді табу мүмкін емес. Екі зерттеу қос соқыр және плацебо-бақыланатын, сегіз апта және 1.8 апталық курстарда 12 г EPA және DHA қолданылды. Сегіз апталық зерттеу қышу, қабыршақтану және эритемадан пайда болғанын көрсетті, ал 12 апталық зерттеу ешқандай пайда көрсетпеді.44
Сегіз апта бойы күнделікті 10-18 г EPA және DHA қамтамасыз ететін үш ашық зерттеу жүргізілді. Барлық зерттеулер жақсарғанын көрсетті, екі зерттеу жеңілден орташаға дейін және бір зерттеу масштабтау, қышу және зақымдану қалыңдығының орташадан керемет жақсарғанын көрсетті. Майы аз диетамен біріктірілген бір ашық зерттеу псориаз белгілерінің айтарлықтай төмендеуін көрсетті.44,45
Бірнеше зерттеулер әртүрлі EPA концентрацияларында жергілікті балық майын пайдалануды зерттеді. Кейбір зерттеулерде артықшылықтар, соның ішінде бляшка қалыңдығы мен масштабының азаюы хабарланды.46,47 Пуглия және басқалардың бір зерттеуінде балық майы сығындылары мен кетопрофен жергілікті түрде қолданылған.псориаздық зақымданулар, эритеманың төмендеуі байқалады.48 Балық майын жергілікті қолданудың ең маңызды кемшілігі иіске байланысты сәйкестік болып табылады.
Балық майы ревматоидты артрит (РА) сияқты буындардың аутоиммунды жағдайында да пайдалы екені дәлелденді.49 Балық майы қоспасы псориазды артритті емдеуге арналған клиникалық зерттеулерде пайдаланылмағанымен, бұл жағдайды емдеуде пайдалы болуы мүмкін. РА-ға көптеген ұқсастықтар, соның ішінде жалпы қабыну механизмі және иммундық дисфункция.
Фолация
Метотрексатпен емдеу фолий қышқылының тапшылығына әкеледі. Жоғарыда айтылғандай, псориаз үшін MTX алатын емделушілерде фолий қышқылы гепатоуыттылық пен асқазан-ішек жолына төзбеушілік жиілігін төмендетті, бірақ MTX тиімділігін төмендетуі мүмкін. тәулігіне 24-5 мг құрайды.
Биоактивті сарысу протеинінің изоляты
XP-828L – ірі қара сарысуынан алынған ақуыз сығындысынан жасалған жаңа тағамдық қоспа, ол жақында псориазға пайдалы екені дәлелденді.50,51 XP-828L биоактивті профилі өсу факторларының, иммуноглобулиндер, және осы арнайы сарысу сығындысында табылған белсенді пептидтер. In vitro зерттеу XP-828L иммунды реттейтін әсерлері бар екенін көрсетті, соның ішінде IFN-g және IL-1 сияқты Th2 цитокиндерінің өндірісін тежейді, бұл оны псориаз сияқты T-helper 1-мен байланысты бұзылуларды емдеуде тиімді ете алады. 52
Жалпы дене бетінің екі немесе одан да көп пайызында созылмалы, тұрақты бляшкалы псориазбен ауыратын 11 ересек пациентке ашық зерттеу жүргізілді. Зерттеуге қатысушылар 5 күн бойы күніне екі рет 828 г XP-56L қабылдады. PASI және Physician's Global Assessment (PGA) ұпайларын қолданатын бағалаулар бастапқы скрининг күні және 1, 28 және 56 күндері қайталанды. Зерттеудің соңында 11 субъектінің жетеуі PASI баллының төмендеуіне ие болды. 9.5 пайыздан 81.3 пайызға дейін.50 Үлкенірек қос соқырдың нәтижелері,�Жеңіл және орташа псориазбен ауыратын 84 адамның плацебо-бақыланатын зерттеуі XP-828L (5 күн бойы тәулігіне 56 г) плацебомен салыстырғанда PGA көрсеткішін айтарлықтай төмендеткенін көрсетті (p<0.05). Ешбір зерттеуге қатысушылардың ешқайсысында жағымсыз әсерлер байқалмады.50,51
D витаминінің
Диссеминирленген псориазбен ауыратын науқастарда D дәруменінің, 1-альфа, 25-дигидроксивитамин D3 (1-?,25(OH)2D3; кальцитриол) биологиялық белсенді түрінің сарысу деңгейі жасы мен жынысымен салыстырғанда айтарлықтай төмендегені анықталды. - сәйкес келетін бақылаулар, сондай-ақ орташа ауырлықтағы псориазбен ауыратын науқастармен салыстырғанда.53 Бұл псориазға ықпал ететін фактор ма, әлде бұзылыстың нәтижесі ме, нақтыланбаған.
Эпидермистегі кератиноциттер УКВ қатысуымен 7-дегидрохолестеринді D3 витаминіне айналдырады. Күн сәулесі, UVB фототерапиясы, пероральді кальцитриол және D дәруменінің жергілікті аналогтары D витаминінің кератиноциттерге пролиферацияға қарсы және дифференциациялаушы әсеріне байланысты псориаз үшін тиімді терапия болып табылады.54-56
Терідегі кальцитриолды D витаминінің рецепторларымен (VDR) байланыстыру жасуша циклінің реттегіштерін, өсу факторларын және олардың рецепторларын қоса алғанда, көптеген гендердің экспрессиясын модуляциялайды. VDR генінің полиморфизмдері псориазбен байланысты және псориаздың дамуына және кальципотриол терапиясына төзімділікке бейім болуы мүмкін, сонымен қатар псориазбен ауыратын науқастарда бауыр дисфункциясына ықпал етуі мүмкін.57
D дәруменінің псориаз, қатерлі ісік, қабыну аурулары және басқа да жағдайларда маңыздылығын ескере отырып, кейбір зерттеушілер күн сәулесінен қорғау және тері обырының алдын алу бойынша ұсыныстарды D дәруменінің жеткілікті мәртебесін қамтамасыз ету үшін қайта бағалау қажет болуы мүмкін деп ұсынды. Жақында жүргізілген зерттеу Гавайидегі ересектер үлгісінде күн сәулесінің мол болуы D дәруменінің жеткіліктілігін міндетті түрде қамтамасыз етпейтінін көрсетті, бұл қанның оңтайлы деңгейіне жету үшін D дәруменін толықтыру қажеттілігін көрсетеді.58
Зерттеулер D дәруменін 5,000 10,000 ХБ-ге дейінгі тәуліктік дозаларда қауіпсіз қабылдауға болатындығын көрсетті, кейбір сарапшылар тапшылықты түзету үшін күнделікті 59 61 ХБ-ге дейін қабылдауды ұсынады.56-XNUMX Ауызша және жергілікті D витамині, күн сәулесі және УКВ фототерапиясы көрсетті. псориазды емдеуде айтарлықтай тиімділік.XNUMX
Псориазды жергілікті емдеу
Псориазды емдеудің бірнеше жергілікті емі пайдалы болуы мүмкін, соның ішінде кальципотриен (Dovonex®; синтетикалық витамин D3 аналогы), Berberis aquifolium кремі (10%)62 (Psoriaflora®; Relieva�), куркумин гелі (1%), алоэ вера және флавоноидтарға бай еріткіш (Flavsalve�).
Куркумин гелі 90-50 апта ішінде пациенттердің 2 пайызында бляшкалардың 6 пайыздық шешімін берді; зерттелетін субъектілердің қалған бөлігі 50-ден 85 пайызға дейін жақсарғанын көрсетті. Куркумин кальципотриол кремінен екі есе тиімді екені анықталды (толық әсер ету үшін әдетте үш ай қажет). Куркуминнің механизмі селективті фосфорилаза киназа ингибиторы болып табылады, осылайша NF?B.63 тежеу арқылы қабынуды азайтады.
Алоэ вера сығындысы кремінің (0.5%) бақыланатын сынағы 60 емделушіде 4-12 ай ішінде плацебомен (82.8%) салыстырғанда псориаздық бляшкалардың (7.7%) айтарлықтай тазартылғанын көрсетті (p<0.001). Сонымен қатар, PASI 2.2.64 орташа мәнге дейін төмендеді
Псориаздың қабыршақтығы жұмсартқыштарды қолданудан пайда көреді. Керамидтер (май қышқылдары мен сфингозиннен тұратын липидті молекулалар) сияқты жасушааралық липидтер тері-су тосқауылының гомеостазын және суды ұстау қабілетін реттеуде маңызды рөл атқарады. Псориатикалық эпидермисте керамидтердің азайғаны анықталды. Құрамында керамид бар жаңа жұмсартқыштар (мысалы, CeraVe�, Mimyx�, Aveeno Eczema Care) псориазда пайдасын көрсетті және терінің тосқауыл қызметін жақсартып, судың жоғалуын азайтуы мүмкін.65
Ботаникалық әсерлер
Қытайлық шөп формуласы (Herose® Psoria Capsule) ауыр бляшкалы псориазды емдеуде қауіпсіздігі мен тиімділігін көрсетті.66 Героза Zingiberis rhizoma, radix Salviae miltiorrhizae, radix Astragali, ramulus Cinnamomi, radixradiiaedon, pilixradiaedon және pillaeaeon тұрады. Коисис. Ашық таңбалы сынақта 15 зерттеуші 450 ай бойы күніне үш рет төрт Herose капсуласын (әрқайсысы 10 мг) қабылдады. Тергеуші әр пациент үшін PASI және Герозаға терапевтік жауапты бағалады. Формула янды жылытуға және қан айналымын жақсартуға арналған.
Өмір салтына араласу
Темекі шегу және алкогольді тұтыну сияқты өмір салты факторлары псориаздың ауырлығымен байланысты.67 Дене белсенділігі және ашық ауада жұмыс істеу (күнге күйіп қалмас үшін сақтық шараларын сақтау) пайдалы.68 Өлі теңізде төрт апта бойы шомылу және күнге шомылу PASI-ның төмендеуіне әкелді. 81.5%, кератиноциттердің гиперплазиясының 78% төмендеуі және эпидермистен Т-лимфоциттердің толық дерлік жойылуы, аз саны дермада қалады.69
Стрессті басқару псориазбен ауыратын адамдарға пайдалы болуы мүмкін. Екі тәуелсіз дерматологтың бағалауы бойынша, фототерапиядан өту кезінде гидтелген медитация лентасын тыңдаған субъектілер тек фототерапия алғандарға қарағанда төрт есе жылдам тазартылды. Псориаз жағдайы үш жолмен бағаланды: емхана медбикелерінің тікелей тексеруі; пациенттің зерттеу жағдайына соқыр дәрігерлердің тікелей тексеруі (таспа немесе лентасыз); және псориаз зақымдануының фотосуреттерін соқыр дәрігердің бағалауы. Зерттеу барысында тері күйінің төрт дәйекті индикаторы бақыланды: Бірінші жауап беру нүктесі, бұрылыс нүктесі, жарты жол нүктесі және тазарту нүктесі. Таспа топтарындағы субъектілер UVB және PUVA емдеуі үшін лентасыз күйдегілерге қарағанда жарты нүктеге (p= 0.013) және тазарту нүктесіне (p=0.033) айтарлықтай жылдам жетті.70 Соңында, психотерапия маңызды болуы мүмкін. мазасыздық, депрессия және осы созылмалы тері ауруының психоәлеуметтік стрессі сияқты тұрақты шешілмеген психологиялық мәселелері бар адамдарға арналған қосымша.
талқылау
Псориаз кератиноциттердің пролиферациясына және псориаздың типтік тері зақымдалуына әкелетін TNF-? сияқты қабынуға қарсы цитокиндерді шығаратын Т-жасушаларының белсендіруімен сипатталады.
Псориазға арналған дәстүрлі әдіс жергілікті және/немесе пероральді кортикостероидтарды, басқа иммуносупрессанттарды, пероральді ретиноидтарды, ультракүлгін сәулелерді және бірнеше (бұрын Крон және РА үшін қолданылған жаңа болуы міндетті емес) биологиялық агенттерді қолданудан тұрады. Бұл емдеу әдістері ауруды бақылауда жоғары тиімді болуы мүмкін болғанымен, ешқайсысы әмбебап қауіпсіз және тиімді емес және олардың әрқайсысында айтарлықтай қауіп профилі бар.
Псориаздағы қабынуды азайту үшін диетаны өзгерту мен балық майын қолданудың кейбір дәлелдері бар. Пайдалануды нақтылау үшін қосымша зерттеулерге кепілдік беріледіклиникалық симптомдарды жақсарту, псориаздың фенотиптік көрінісін азайту және қауіпсіз және тиімді емдеуді қамтамасыз ету үшін осы және әртүрлі өзекті ботаникалық терапиялар мен өмір салты араласулары.