Nrf2 Түсіндірмесі: Keap1-Nrf2 жолы

Тотығу стрессі бос радикалдар немесе тұрақсыз молекулалар тудыратын жасуша зақымдануы ретінде сипатталады, бұл сайып келгенде сау функцияға әсер етуі мүмкін. Адам ағзасы бактериялар мен вирустарды бейтараптандыру үшін бос радикалдарды жасайды, бірақ оттегі, ластану және радиация сияқты сыртқы факторлар жиі бос радикалдарды тудыруы мүмкін. Тотығу стрессі көптеген денсаулық мәселелерімен байланысты болды.

 

Тотығу стресстері және басқа стресс факторлары адам ағзасының антиоксиданттық реакциясын реттеуге көмектесетін ішкі қорғаныс механизмдерін қосады. Nrf2 - тотығу стресінің деңгейін сезетін және жасушаларға ішкі және сыртқы факторлардан өзін қорғауға мүмкіндік беретін ақуыз. Nrf2 антиоксиданттық ферменттер мен стресс-жауап гендерін өндіруге қатысатын гендерді реттеуге көмектесетіні де көрсетілді. Төмендегі мақаланың мақсаты - түсіндіру Nrf2 әсерлері қатерлі ісік кезінде.

 

дерексіз

 

Keap1-Nrf2 жолы тотығу және электрофильдік стресске цитопротекторлық жауаптардың негізгі реттеушісі болып табылады. Nrf2 транскрипция факторы арқылы іске қосылған жасушалық сигналдық жолдар қалыпты және қатерлі тіндерде қатерлі ісіктің басталуына және прогрессіне жол бермесе де, толық қатерлі жасушаларда Nrf2 белсенділігі қатерлі ісікке төзімділікті арттыру және ісік жасушаларының өсуін арттыру арқылы өсу артықшылығын қамтамасыз етеді. Бұл графикалық шолуда біз Keap1-Nrf2 жолына және оның рак клеткаларындағы реттелуінің бұзылуына шолу жасаймыз. Біз сондай-ақ рак клеткаларындағы конститутивтік Nrf2 белсендіруінің салдарын және оны рак гендік терапиясында қалай пайдалануға болатынын қысқаша қорытындылаймыз.

 

Түйінді сөздер: Nrf2, Keap1, қатерлі ісік, антиоксиданттық жауап элементі, гендік терапия

 

кіріспе

 

Keap1-Nrf2 жолы реактивті оттегі түрлері (ROS) және электрофилдер [1] тудыратын эндогендік және экзогендік кернеулерге цитопротекторлық жауаптардың негізгі реттеушісі болып табылады. Жолдағы негізгі сигналдық белоктар мақсатты гендердің реттеуші аймақтарындағы антиоксиданттық жауап элементімен (ARE) шағын Maf ақуыздарымен байланысатын Nrf2 (ядролық фактор эритроидты 2-байланысты фактор 2) және Keap1 (Kelch ECH) болып табылады. байланыстырушы ақуыз 1), Nrf2-мен байланысатын және оның убиквитин протеазома жолы арқылы ыдырауына ықпал ететін репрессорлық ақуыз (1-сурет). Keap1 - цистеинге өте бай ақуыз, Keap1 тінтуірінде барлығы 25 және адамда 27 цистеин қалдығы бар, олардың көпшілігін in vitro жағдайында әртүрлі тотықтырғыштар мен электрофилдер арқылы өзгертуге болады [2]. Осы қалдықтардың үшеуі, C151, C273 және C288, Nrf1 ядролық транслокациясына және кейінгі мақсатты ген экспрессиясына әкелетін Keap2 конформациясын өзгерту арқылы функционалды рөл атқаратыны көрсетілген [3] (1-сурет). Keap1-дегі цистеин модификацияларының Nrf2 активациясына әкелетін нақты механизмі белгісіз, бірақ екі басым, бірақ бір-бірін жоққа шығармайтын модель (1) Keap1 IVR-де орналасқан тиол қалдықтарындағы Keap1 модификациялары болатын «ілмек және ілмек» моделі болып табылады. Nrf2-мен өзара әрекеттесуін бұзады, бұл Nrf2 ішінде полиубиквитинизацияланбайтын лизин қалдықтарының сәйкессіздігін тудырады және (2) тиол модификациясы Cul3-тің Keap1-ден диссоциациялануын тудыратын модель [3]. Екі модельде де индуктормен модификацияланған және Nrf2-байланысқан Keap1 инактивтендірілген және, демек, жаңадан синтезделген Nrf2 ақуыздары Keap1-ді айналып өтіп, ядроға ауысады, ARE-мен байланысады және NAD(P)H сияқты Nrf2 мақсатты гендерінің экспрессиясын басқарады. хиноноксидоредуктаза 1 (NQO1), гемоксигеназа 1 (HMOX1), глутамат-цистеин лигаза (GCL) және глутатион S трансферазалары (GSTs) (2-сурет). Nrf1 мақсатты генінің индукциясына әкелетін Keap2 тиолдарының модификацияларына қосымша, p21 және p62 сияқты ақуыздар Nrf2 немесе Keap1-ге қосыла алады, осылайша Nrf2 және Keap1 [1], [3] (3-сурет) өзара әрекеттесуін бұзады.

 

 

 

 

Қатерлі ісік ауруындағы Nrf2 белсендіру және реттелу механизмдері

 

Nrf2 белсендіру арқылы қамтамасыз етілген цитопротекция қалыпты және қатерлі тіндерде қатерлі ісік химиопрофилактикасы үшін маңызды болғанымен, толық қатерлі жасушаларда Nrf2 белсенділігі қатерлі ісікке төзімділікті арттыру және ісік жасушаларының өсуін арттыру арқылы өсу артықшылығын қамтамасыз етеді [4]. Nrf2 сигнал беру жолы әртүрлі қатерлі ісіктерде конститутивтік белсендірілетін бірнеше механизмдер сипатталған: (1) Keap1-дегі соматикалық мутациялар немесе Nrf1-нің Keap2 байланыстыру доменінде олардың өзара әрекеттесуін бұзады; (2) Nrf1-нің ақаулы репрессиясына әкелетін Keap2 экспрессиясының эпигенетикалық үнсіздігі; (3) Keap62-Nrf1 кешенінің диссоциациясына әкелетін p2 сияқты бұзушы ақуыздардың жинақталуы; (4) онкогенді K-Ras, B-Raf және c-Myc арқылы Nrf2 транскрипциялық индукциясы; және (5) фумаратгидратаза ферментінің белсенділігін жоғалтуға байланысты отбасылық папиллярлы бүйрек карциномасында пайда болатын сукцинилдену арқылы Keap1 цистеиндерінің трансляциядан кейінгі модификациясы [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Cурет 3). Құрамында мол Nrf2 протеині дәрілік зат алмасуға қатысатын гендердің экспрессиясының жоғарылауын тудырады, осылайша химиотерапиялық препараттарға және сәулелік терапияға төзімділікті арттырады. Сонымен қатар, жоғары Nrf2 ақуыз деңгейі қатерлі ісік ауруының нашар болжамымен байланысты [4]. Шамадан тыс белсенді Nrf2 сонымен қатар глюкоза мен глутаминді пурин синтезін күшейтетін анаболикалық жолдарға бағыттау және жасуша пролиферациясын ынталандыру үшін пентозофосфат жолына әсер ету арқылы жасуша пролиферациясына әсер етеді [11] (4-сурет).

 

 

Жоғары Nrf2 белсенділігі әдетте қолайсыз нәтижелері бар рак жасушаларында болатынын ескере отырып, Nrf2-ні тежейтін терапия қажет. Өкінішке орай, кейбір басқа bZip отбасы мүшелерімен құрылымдық ұқсастығына байланысты, арнайы Nrf2 ингибиторларын әзірлеу қиын міндет болып табылады және Nrf2 тежелуіне қатысты бірнеше зерттеулер ғана жарияланған. Табиғи өнімдерді скрининг арқылы Рен және т.б. [12] цисплатиннің химиотерапиялық тиімділігін арттыратын Nrf2 ингибиторы ретінде ісікке қарсы брусатол қосылысын анықтады. Сонымен қатар, PI3K тежегіштері [11], [13] және Nrf2 siRNA [14] ісік жасушаларында Nrf2 тежеу ​​үшін қолданылған. Жақында біз Nrf2 деңгейі жоғары қатерлі ісік жасушаларын нысанаға алу үшін қатерлі ісік суицидінің гендік терапиясы деп аталатын балама тәсілді қолдандық. Құрамында тимидинкиназа (TK) бар Nrf2 басқаратын лентивирустық векторлар [15] жоғары ARE белсенділігі бар рак жасушаларына тасымалданады және жасушалар пропрепаратпен, Ганцикловирмен (GCV) өңделеді. GCV GCV-монофосфатқа метаболизденеді, ол одан әрі жасушалық киназалармен улы трифосфатты түрге дейін фосфорланады [16] (5-сурет). Бұл ісік жасушалары бар TK ғана емес, сонымен қатар бақылаушы әсерге байланысты көрші жасушаларды тиімді өлтіруге әкеледі [17]. ARE реттелетін TK/GCV гендік терапиясы қатерлі ісікке қарсы химиотерапевтік агент доксорубицинді емдеуге біріктіру арқылы одан әрі жақсартылуы мүмкін [16], бұл тәсіл дәстүрлі терапиямен бірге пайдалы болуы мүмкін деген түсінікті қолдайды.

 

 

Nrf2 - адам ағзасында тотығу стрессін жоюға көмектесетін күшті антиоксиданттардың өндірісін қоздыратын негізгі реттеуші. Nrf2 жолы арқылы супероксид дисмутаза немесе SOD, глутатион және каталаза сияқты әртүрлі антиоксиданттық ферменттер де белсендіріледі. Сонымен қатар, куркума, ашваганда, бакопа, жасыл шай және сүт ошаған сияқты кейбір фитохимиялық заттар Nrf2 белсендіреді. Зерттеулер мұны анықтады Nrf2 белсендіру табиғи түрде жасушалық қорғанысты күшейтіп, адам ағзасының тепе-теңдігін қалпына келтіре алады.

Доктор Алекс Хименес DC, CCST Insight

 

Сульфорафан және оның қатерлі ісікке, өлімге, қартаюға, ми мен мінез-құлыққа, жүрек ауруына және басқаларына әсері

 

Изотиоцианаттар сіздің диетаңызға түсетін ең маңызды өсімдік қосылыстарының бірі болып табылады. Бұл бейнеде мен олар үшін жасаған ең жан-жақты жағдайды жасаймын. Қысқаша назар аударыңыз ба? Төмендегі уақыт нүктелерінің бірін таңдап, сүйікті тақырыпқа өтіңіз. Толық уақыт шкаласы.

 

Негізгі бөлімдер:

 

• 00: 01: 14 - қатерлі ісік және өлім
• 00: 19: 04 - қартаю
• 00: 26: 30 - Ми және мінез
• 00: 38: 06 - Соңғы қорытынды
• 00: 40: 27 - Доза

 

Толық уақыт шкаласы:

 

• 00: 00: 34 - бейнефильмнің басты тақырыбы - сульффоран енгізу.
• 00: 01: 14 - Өсімдік тұтыну және барлық өлім-жітімде қысқарту.
• 00: 02: 12 - простата қатерлі ісігі.
• 00: 02: 23 - Мочевина рагы қатер.
• 00: 02: 34 - темекі шегудегі қатерлі ісік.
• 00: 02: 48 - Сүт безі қатерлігі қатері.
• 00: 03: 13 - Гипотетикалық: егер сізде рак бар болса? (интервенционалдық)
• 00: 03: 35 - қатерлі ісік пен өлім қауымдасқан деректерді басқаратын шынайы механизм.
• 00: 04: 38 - сульфорфан және қатерлі ісік.
• 00: 05: 32 - егеуқұйрықтардағы ісік ісігін дамытуға арналған брокколи өсімдік сығындысының күшті әсерін көрсететін жануарлы дәлел.
• 00: 06: 06 - Протеин қатерлі ісігіндегі науқастарда сульффоран тікелей қосылыстың әсері.
• 00: 07: 09 - Кеудеге арналған матадағы изотиоцианат метаболиттерінің биоаккумуляциясы.
• 00: 08: 32 - Сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларын ингибирлеу.
• 00: 08: 53 - Тарих сабағы: brassicas ежелгі Римде де денсаулық қасиеттеріне ие болған.
• 00: 09: 16 - Сульфорфанның канцерогенді кетіруді жақсарту қабілеті (бензол, акролеин).
• 00: 09: 51 - NRF2 антиоксидантты жауап элементтері арқылы генетикалық қосқыш ретінде.
• 00: 10: 10 - NRF2 активтеуі глутатион-S-конъюгаттары арқылы канцерогенді кетіруді жақсартады.
• 00: 10: 34 - Брюссель өскіндері глутатион-S-трансферазаны көбейтеді және ДНҚ-ның зақымдануын азайтады.
• 00: 11: 20 - Брокколи сығындысы 61% арқылы бензолдың экскрециясын арттырады.
• 00: 13: 31 - Брокколидің гомогенаты жоғарғы тыныс жолындағы антиоксидантты ферменттерді арттырады.
• 00: 15: 45 - Өсімдік тұтыну және жүрек ауруының өлімі.
• 00: 16: 55 - Брокколи өсімдік ұнтағы қан липидтерін және 2 типті қант диабетімен ауыратын жалпы жүрек ауруын жақсартады.
• 00: 19: 04 - қартаюдың басталу бөлімі.
• 00: 19: 21 - Сулфорапанмен байытылған диета 15-дан 30% -ке дейін (белгілі бір жағдайларда) қоңыздардың өмір сүру мерзімін арттырады.
• 00: 20: 34 - ұзаққа созылған қабынудың маңыздылығы.
• 00: 22: 05 - Cruciferous көкөністер мен брокколи ұнтағы ұнтақ адамдарда қабыну белгілерінің кең спектрін төмендетеді.
• 00: 23: 40 - Орташа бейне жазбалары: қатерлі ісік, қартаю бөлімдері
• 00: 24: 14 - Тінтуірдің зерттеуі sulforaphane кәрілік кезінде адаптивті иммундық функцияны жақсартуға мүмкіндік береді.
• 00: 25: 18 - Sulforaphane шашты тышқанның тінтуір моделінде шаш өсуін жақсартады. 00 ішіндегі сурет: 26: 10.
• 00: 26: 30 - мидың және мінез-құлық бөлімінің басы.
• 00: 27: 18 - аутизмге арналған брокколи өсімдік сығындысының әсері.
• 00: 27: 48 - глюкурофенияларға арналған глюкурофанның әсері.
• 00: 28: 17 - Депрессияның талқылануын бастау (ықтимал механизм мен зерттеулер).
• 00: 31: 21 - Стресс-индуцирленген депрессияның 10 түрлі модельдерін қолданып тышқандарды зерттеу, сульфарфетан сияқты флоксин (prozac) сияқты тиімді.
• 00: 32: 00 - зерттеу тышқандарда глюкарофаниннің тікелей ішуін көрсетеді, социологиялық жеңілдетудің стресс-моделінен депрессияны болдырмау үшін де тиімді.
• 00: 33: 01 - нейродегенерация бөлімінің басы.
• 00: 33: 30 - сульфорфан және Альцгеймер ауруы.
• 00: 33: 44 - Сульфорфан және Паркинсон ауруы.
• 00: 33: 51 - Сульфорфан және Хантингтон ауруы.
• 00: 34: 13 - Сульфорфан жылу әсерін арттырады.
• 00: 34: 43 - бас миының зақымдану секциясының басы.
• 00: 35: 01 - Туберкулезге қарсы тестілеуден кейін бірден сульфорфан препараты (тышқанның зерттеуі).
• 00: 35: 55 - сульфорфан және нейрондық пластика.
• 00: 36: 32 - Сулфорафан тышқандар типіндегі II типті қант диабеті моделін үйренуді жақсартады.
• 00: 37: 19 - сульфорфан және дученне бұлшықет дистрофиясы.
• 00: 37: 44 - Бұлшықет спутниктік жасушаларында миостатиннің ингибициясы (in vitro).
• 00: 38: 06 - Кешіктіріп бейнелеу: өлім және қатерлі ісік, ДНҚ зақымдануы, тотығу стресті және қабыну, бензолдың экскрециясы, жүрек-қан тамырлары аурулары, II типті диабет, миға әсер ету (депрессия, аутизм, шизофрения, нейрогенерация), NRF2 жолдары.
• 00: 40: 27 - брокколи өскіндер немесе сульффоранның дозасын анықтау туралы ойлар.
• 00: 41: 01 - Үйде өсіруге арналған анекдоттар.
• 00: 43: 14 - Пісіру температуралары және сульфарфан белсенділігі туралы.
• 00: 43: 45 - Глюкорафаниннен сульффоранның Gut бактерияларына айналуы.
• 00: 44: 24 - Көкөністерден белсенді мирозиназмен үйлескен кезде қоспалар жақсы жұмыс істейді.
• 00: 44: 56 - пісіру әдісі және крест тәрізді көкөністер.
• 00: 46: 06 - изотиоцианаттар букитогенттер ретінде.

 

Алғыс

 

Бұл жұмысқа Финляндия академиясы, Сигрид Юселиус қоры және Финляндияның онкологиялық ұйымдары қолдау көрсетті.

 

Қорытындылай келе, NFE2L2 немесе Nrf2 ретінде белгілі ядролық фактор (эритроидты 2) тәрізді 2 адам ағзасын тотығу стрессінен қорғайтын антиоксиданттардың өндірісін арттыратын ақуыз болып табылады. Жоғарыда сипатталғандай, Nrf2 жолын ынталандыру тотығу стрессінен туындаған ауруларды, соның ішінде қатерлі ісіктерді емдеуге арналған зерттеулер жүргізілуде. Біздің ақпаратымыздың көлемі хиропротикалық және омыртқаның денсаулығына қатысты мәселелермен шектеледі. Тақырыпты талқылау үшін доктор Хименеске хабарласыңыз немесе бізге телефон арқылы хабарласыңыз915-850-0900 .

 

Доктор Алекс Хименес мырзаның жетекшілігімен

 

Сілтеме:�Sciencedirect.com

 

 

Қосымша тақырыпты талқылау: Тікелей ауырсынуды хирургсыздандыру

 

Тізедегі ауырсыну - бұл белгілі симптом, ол әртүрлі тізе жарақаттарына және / немесе жағдайларға байланысты болуы мүмкін, соның ішіндеспорттық жарақаттар. Тізе адамның денесінде ең күрделі түйістердің бірі болып табылады, себебі ол төрт сүйек, төрт линза, әртүрлі сіңірлер, екі менисци және шеміршектің қиылысынан тұрады. Америка отбасылық дәрігерлер академиясының мәліметі бойынша, тізе ауруларының ең көп кездесетін себептері: пателярлық сублухация, пателлярлық тенденит немесе буынның тізесі және Осгуд-Шлаттер ауруы. Тізе ауруы, ең алдымен, 60 жастан асқан адамдарда кездессе де, балалар мен жасөспірімдерде тізе ауыруы мүмкін. Тізе ауруы үй жағдайында RICE әдістерімен емделе алады, бірақ ауыр тізе жарақаттары шұғыл көмекке, соның ішінде шипопротикалық күтімді қажет етеді.

 

 

 

EXTRA EXTRA | МАҢЫЗДЫ ТАҚЫРЫП: Ұсынылатын El Paso, TX Chiropractor

 

***