Депрессия Америка Құрама Штаттарындағы ең көп таралған психикалық денсаулық мәселелерінің бірі болып табылады. Қазіргі зерттеулер депрессияның генетикалық, биологиялық, экологиялық және психологиялық аспектілердің үйлесуі нәтижесінде пайда болатынын көрсетеді. Депрессия бүкіл әлемде қоғамға айтарлықтай экономикалық және психологиялық жүктеме әкелетін негізгі психиатриялық ауру болып табылады. Бақытымызға орай, депрессияны, тіпті ең ауыр жағдайларда да емдеуге болады. Емдеу неғұрлым ерте басталса, соғұрлым тиімдірек болады.

Нәтижесінде, бұзылысы бар әрбір науқас үшін есірткіні және/немесе дәрі-дәрмекті табу процесін жеделдету үшін диагнозды жақсартуға көмектесетін сенімді биомаркерлер қажет. Бұл объективті, перифериялық физиологиялық көрсеткіштер, олардың болуы депрессияның басталу ықтималдығын немесе болуын болжау үшін пайдаланылуы мүмкін, ауырлық дәрежесіне немесе симптоматикасына қарай стратификацияланады, болжамды және болжамды көрсетеді немесе терапевтік араласуларға жауапты бақылауға болады. Келесі мақаланың мақсаты - әр түрлі жаңалықтарды ашуға қатысты соңғы түсініктерді, ағымдағы қиындықтарды және болашақ перспективаларды көрсету. биомаркеров депрессияға арналған және олардың диагностика мен емдеуді жақсартуға қалай көмектесетіні туралы.

Депрессияға арналған биомаркерлер: соңғы түсініктер, ағымдағы қиындықтар және болашақ перспективалар

дерексіз

Көптеген зерттеулер депрессияның жүздеген болжамды биомаркерлеріне әсер етті, бірақ олардың депрессиялық аурудағы рөлдерін әлі толық түсіндірмеді немесе пациенттерде не қалыпты емес екенін және диагностиканы, емдеуді және болжамды жақсарту үшін биологиялық ақпаратты қалай пайдалануға болатынын анықтаған жоқ. Бұл прогрестің болмауы ішінара депрессияның табиғаты мен гетерогенділігімен, зерттеу әдебиетіндегі әдіснамалық гетерогенділікпен және әлеуеті бар биомаркерлердің үлкен массивімен байланысты, олардың экспрессиясы көптеген факторларға байланысты жиі өзгереді. Қабыну, нейротрофиялық және метаболикалық процестерге қатысатын маркерлер, сондай-ақ нейротрансмиттер және нейроэндокриндік жүйе компоненттері жоғары перспективалы үміткерлер болып табылатынын көрсететін қолда бар әдебиеттерді қарастырамыз. Оларды генетикалық және эпигенетикалық, транскриптомиялық және протеомдық, метаболомиялық және нейровизуалды бағалау арқылы өлшеуге болады. Жаңа тәсілдер мен жүйелі зерттеу бағдарламаларын қолдану енді биомаркерлердің емге жауапты болжау, пациенттерді нақты емдеу әдістеріне стратификациялау және жаңа араласулардың мақсаттарын әзірлеу үшін пайдаланылуы мүмкін бе және қайсысын анықтау үшін қажет. Осы зерттеу жолдарын одан әрі дамыту және кеңейту арқылы депрессияның ауыртпалығын азайтуға көп уәде бар деген қорытындыға келдік.

Түйінді сөздер: көңіл-күйдің бұзылуы, негізгі депрессиялық бұзылыс, қабыну, емдеу реакциясы, стратификация, жеке медицина

кіріспе

Психикалық денсаулық пен көңіл-күйдің бұзылуындағы қиындықтар

Психиатрияның кез келген басқа медициналық диагностикалық санатқа қарағанда ауруға байланысты ауыртпалығы жоғары болғанымен1, көптеген салаларда физикалық және психикалық денсаулық арасында құрметтің диспропорциясы әлі де айқын көрінеді, соның ішінде зерттеулерді қаржыландыру2 және жариялау.3. Психикалық денсаулыққа қатысты қиындықтардың қатарында оның жетіспеушілігі де бар. классификацияға, диагностикаға және емдеуге қатысты консенсус, бұл бұзылулардың негізінде жатқан процестерді толық түсінбеуден туындайды. Бұл көңіл-күй бұзылыстарында айқын көрінеді, бұл санат психикалық денсаулықтағы ең үлкен ауыртпалықты қамтиды.3 Ең кең таралған көңіл-күйдің бұзылуы, негізгі депрессиялық бұзылыс (МДБ) пациенттердің 60% -на дейін бастан кешуі мүмкін күрделі, гетерогенді ауру болып табылады. эпизодтарды ұзартатын және нашарлататын емдеуге төзімділіктің белгілі бір дәрежесі.4 Көңіл-күй бұзылыстары үшін және психикалық денсаулықтың кеңірек саласында емдеу нәтижелері диагностикалық санаттар ішінде (және олардың арасында) сенімді, біртекті кіші типтерді ашу арқылы жақсаруы мүмкін. стратификациялануы мүмкін. Осыны мойындай отырып, қазір зерттеу доменінің критерийлері сияқты функционалдық кіші типтерді анықтауға арналған жаһандық бастамалар орындалуда.5 Биологиялық маркерлер психикалық бұзылуларды субтиптеуге басым кандидаттар болып табылады.6

Депрессияны емдеуге жауапты жақсарту

Күрделі депрессияны емдеудің кең ауқымына қарамастан, MDD бар науқастардың шамамен үштен бірі ғана консенсус нұсқауларына сәйкес оңтайлы антидепрессант ем қабылдағанда және өлшеуге негізделген күтімді пайдаланған кезде де ремиссияға қол жеткізеді және емдеуге жауап беру жылдамдығы әрбір жаңа емде төмендейтін сияқты. .7 Сонымен қатар, емдеуге төзімді депрессия (ТРД) функционалдық бұзылыстың, өлімнің, сырқаттанушылықтың және ұзақ мерзімді перспективада қайталанатын немесе созылмалы эпизодтардың жоғарылауымен байланысты. депрессияның жалпы нәтижелері. TRD-ге қатысты елеулі жүктемеге қарамастан, бұл саладағы зерттеулер сирек болды. Алдыңғы әрекеттерге қарамастан, TRD анықтамалары стандартталмаған:8,9 кейбір критерийлер симптомдар көрсеткішін 4% төмендетуге (депрессия ауырлығының расталған өлшемінен) қол жеткізе алмайтын бір ғана емдеуді қажет етеді, ал басқалары толық ремиссияға қол жеткізбеуді талап етеді. немесе TRD ретінде қарастырылатын эпизод ішінде әртүрлі класстардың кемінде екі адекватты түрде тексерілген антидепрессанттарға жауап бермеуі.50 Сонымен қатар, сәтсіз емдер санына ауырлық пен созылмалылықтың негізгі клиникалық белгілерін қосу арқылы емдеуге төзімділіктің сатысы мен болжамы жақсарады. .4,10 Дегенмен, анықтамадағы бұл сәйкессіздік TRD бойынша зерттеу әдебиетін түсіндіруді одан да күрделі міндет етеді.

Емдерге жауапты жақсарту үшін жауап бермеудің болжамды қауіп факторларын анықтау пайдалы. ТРД кейбір жалпы болжаушылары сипатталған, оның ішінде алдыңғы эпизодтардан кейін толық ремиссияның болмауы, ілеспелі мазасыздық, суицидтік және депрессияның ерте басталуы, сондай-ақ тұлғалық (әсіресе экстраверсияның төмендігі, сыйақыға тәуелділіктің төмендігі және жоғары невротизм) және генетикалық факторлар.12. Бұл тұжырымдар депрессияны фармакологиялық13 және психологиялық14 емдеуге арналған дәлелдемелерді бөлек синтездейтін шолулармен расталады. Антидепрессанттар мен когнитивтік-мінез-құлық терапиялары шамамен салыстырмалы тиімділікті көрсетеді15, бірақ олардың әсер ету механизмдерінің әртүрлілігіне байланысты жауаптың әртүрлі болжаушылары болуы мүмкін деп күтуге болады. Ерте кезеңдегі жарақаттар ұзақ уақыт бойы нашар клиникалық нәтижелермен және емдеуге реакцияның төмендеуімен байланысты болғанымен,16 ерте белгілер балалық шақ жарақаты тарихы бар адамдар фармакологиялық терапияға қарағанда психологиялық емдеуге жақсырақ жауап беруі мүмкін екенін көрсетеді.17 Осыған қарамастан, белгісіздік басым және аз жекелендіру немесе емдеудің стратификациясы клиникалық тәжірибеге жетті.18

Бұл шолу депрессияны емдеуге жауапты жақсарту үшін ықтимал пайдалы клиникалық құрал ретінде биомаркерлердің пайдалылығын қолдайтын дәлелдерге назар аударады.

Биомакерлер: Жүйелер мен көздер

Биомаркерлер әртүрлі араласуларға жауап болжаушыларын анықтау үшін әлеуетті мақсатты қамтамасыз етеді.19 Бүгінгі күнге дейінгі деректер қабыну, нейротрансмиттер, нейротрофиялық, нейроэндокриндік және метаболикалық жүйелердің белсенділігін көрсететін маркерлер қазіргі уақытта депрессияға ұшыраған адамдардың психикалық және физикалық денсаулығының нәтижелерін болжай алатынын көрсетеді. , бірақ нәтижелер арасында көп сәйкессіздік бар.20 Бұл шолуда біз осы бес биологиялық жүйеге назар аударамыз.

Молекулалық жолдар мен олардың психиатриялық бұзылыстардағы үлесі туралы толық түсінікке қол жеткізу үшін қазір халық арасында «омика» әдісі деп аталатын көптеген биологиялық «деңгейлерді» бағалау маңызды болып саналады. бес жүйенің әрқайсысын бағалауға болатын биологиялық деңгейлер және осы бағалаулар жүргізілетін маркерлердің әлеуетті көздері. Дегенмен, әрбір жүйені әрбір омикс деңгейінде тексеруге болатынына қарамастан, өлшеудің оңтайлы көздері әр деңгейде анық өзгеретінін ескеріңіз. Мысалы, нейровизуализация ми құрылымын немесе қызметін жанама бағалау үшін платформаны қамтамасыз етеді, ал қандағы ақуызды зерттеу маркерлерді тікелей бағалайды. Транскриптомика21 және метаболомика1 маркерлердің әлеуетті үлкен санын бағалауды ұсынатын барған сайын танымал болып келеді және адам микробиомасы жобасы қазір адам ішіндегі барлық микроорганизмдерді және олардың генетикалық құрамын анықтауға тырысуда.22 Жаңа технологиялар оларды, соның ішінде қосымша көздер арқылы өлшеу қабілетімізді арттырады. ; мысалы, кортизол сияқты гормондарды енді шашта немесе тырнақта (созылмалы көрсеткішті қамтамасыз етеді) немесе терде (үздіксіз өлшеуді қамтамасыз етеді)23, сондай-ақ қанда, ми-жұлын сұйықтығында, несепте және сілекейде талдауға болады.

Депрессияға қатысы бар болжамды көздердің, деңгейлердің және жүйелердің санын ескере отырып, трансляциялық потенциалы бар биомаркерлердің ауқымы кең болуы таңқаларлық емес. Атап айтқанда, маркерлер арасындағы өзара әрекеттесулерді қарастырғанда, бір биомаркерлерді оқшаулап зерттеу клиникалық тәжірибені жақсарту үшін жемісті нәтижелер беруі екіталай. Шмидт және басқалар26 биомаркер панельдерін пайдалануды ұсынды, содан кейін Бренд және басқалар27 MDD үшін алдын ала клиникалық және клиникаға дейінгі дәлелдерге негізделген жобалық панельді белгілеп, әрқайсысы сирек бір маркер болып табылатын 16 «күшті» биомаркер нысанасын анықтады. Олар сұр зат көлемінің азаюын (гиппокампальды, префронтальды қыртысты және базальды ганглий аймақтарында), тәуліктік циклдің өзгеруін, гиперкортицизмді және гипоталамус-гипофиз-адренал (HPA) осінің гиперактивациясының басқа көріністерін, қалқанша безінің дисфункциясын, дофаминнің төмендеуін, норадреналин қышқылының немесе норадреналинді қамтиды. , глутаматтың жоғарылауы, супероксид дисмутазасының және липидтердің асқын тотығуының жоғарылауы, әлсіреген циклдік аденозин 5?,3?-монофосфат және митогенмен белсендірілген протеинкиназа жолдарының белсенділігі, қабынуға қарсы цитокиндердің жоғарылауы, триптофан, кинуренин, инсулин және полиморизмнің спецификалық генінің өзгеруі. Бұл маркерлер консенсуспен келісілмеген және әртүрлі тәсілдермен өлшенуі мүмкін; бағытталған және жүйелі жұмыс олардың клиникалық пайдасын дәлелдеу үшін осы үлкен міндетті шешу керек екені анық.

Осы шолудың мақсаттары

Әдейі кең шолу ретінде бұл мақала депрессиядағы биомаркерді зерттеуге жалпы қажеттіліктерді және биомаркерлердің емдеуге жауап беруді жақсарту үшін нақты трансляциялық әлеуетін қаншалықты дәрежеде анықтауға тырысады. Біз осы саладағы ең маңызды және қызықты нәтижелерді талқылаудан бастаймыз және оқырманды тиісті маркерлер мен салыстыруларға қатысты нақтырақ шолуларға бағыттаймыз. Біз депрессияның ауыртпалығын азайту қажеттіліктерімен үйлестіре отырып, дәлелдемелерді ескере отырып, қазіргі кездегі қиындықтарды сипаттаймыз. Ақырында, біз қазіргі қиындықтарға және олардың клиникалық тәжірибеге салдарына жауап беретін маңызды зерттеу жолдарын қарастырамыз.

Соңғы түсініктер

Депрессиямен ауыратын адамдар үшін клиникалық пайдалы биомаркерлерді іздеу соңғы жарты ғасырда кең ауқымды зерттеулерді тудырды. Ең жиі қолданылатын емдеу депрессияның моноаминдік теориясынан ойластырылған; кейіннен нейроэндокриндік гипотезалар көп көңіл бөлді. Соңғы жылдары ең нәтижелі зерттеулер депрессияның қабыну гипотезасын қоршап алды. Дегенмен, тиісті шолу мақалаларының үлкен саны барлық бес жүйеге бағытталған; биомаркер жүйелері бойынша соңғы түсініктер жинағы үшін 1 және төмендегі кестені қараңыз. Көптеген деңгейлерде өлшенген кезде, қаннан алынған ақуыздар ең кең көлемде зерттелді және басқа көздерге қарағанда ыңғайлы, үнемді және трансляциялық потенциалға жақынырақ болуы мүмкін биомаркер көзін қамтамасыз етеді; осылайша, қанда айналатын биомаркерлер туралы толығырақ.

Жақында жүргізілген жүйелі шолуда Джани және басқалар 20 емдеу нәтижелерімен байланысты депрессияға арналған перифериялық қан негізіндегі биомаркерлерді зерттеді. Бар болғаны 14 зерттеудің (2013 жылдың басына дейін іздестірілді) 36 биомаркер зерттелді, оның 12-сі кем дегенде бір зерттеуде психикалық немесе физикалық жауап индекстерінің маңызды болжаушылары болды. Жауап бермеудің ықтимал қауіп факторлары ретінде анықталғандар қабыну ақуыздарын қамтиды: төмен интерлейкин (IL)-12p70, лимфоциттердің моноциттер санына қатынасы; нейроэндокриндік маркерлер (дексаметазонның кортизолды басусыздығы, жоғары айналымдағы кортизол, қалқанша безді ынталандыратын гормонның төмендеуі); нейротрансмиттер маркерлері (төмен серотонин және норадреналин); метаболикалық (жоғары тығыздығы төмен липопротеинді холестерин) және нейротрофиялық факторлар (S100 кальцийді байланыстыратын В ақуызының төмендеуі). Бұдан басқа, басқа шолулар қосымша биомаркерлер мен емдеу нәтижелері арасындағы байланыстар туралы хабарлады.19,28�30 Әрбір жүйедегі болжамды маркерлердің қысқаша сипаттамасы келесі бөлімдерде және 2-кестеде көрсетілген.

Депрессиядағы қабыну белгілері

Смиттің макрофагтық гипотезаны сипаттайтын негізгі мақаласынан бері 31, бұл белгіленген әдебиет депрессияға ұшыраған науқастарда әртүрлі қабынуға қарсы маркерлердің жоғарылауын тапты, олар кеңінен қаралды.32 37 Депрессиялық және дені сау адамдарды салыстыратын мета-талдауларда он екі қабыну протеиндері бағаланды. популяцияларды бақылау.38 43

IL-6 (барлық мета-талдауларда P<0.001; 31 зерттеу қамтылған) және CRP (P<0.001; 20 зерттеу) депрессияда жиі және сенімді түрде жоғарылайды.40 Ісік некрозының альфа факторының жоғарылауы (TNF?) ерте зерттеулерде анықталды. (P<0.001),38, бірақ айтарлықтай әркелкілік соңғы зерттеулерді есепке алу кезінде бұл нәтиже бермеді (31 зерттеу).40 IL-1? Депрессиямен одан да анық емес байланысты, мета-талдаулар депрессияның жоғары деңгейлерін (P=0.03),41 тек еуропалық зерттеулерде42 жоғары деңгейлерді көрсетеді немесе бақылаудан ешқандай айырмашылығы жоқ.40 Осыған қарамастан, соңғы мақалада IL- үшін ерекше аудармалық салдарлар ұсынылды. 1?,44 ИЛ-1 жоғарылауының өте маңызды әсерімен расталады? рибонуклеин қышқылы антидепрессанттарға нашар жауапты болжайды;45 жоғарыда келтірілген басқа мәліметтер айналымдағы қаннан алынатын цитокиндерге қатысты. Хемокин моноцитінің химиотрактанты протеин-1 бір мета-анализде депрессияға ұшыраған қатысушыларда жоғарылауды көрсетті.39 Интерлейкиндер IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 және интерферон гаммасы депрессияға ұшыраған емделушілер мен бақылаулар арасында айтарлықтай ерекшеленбеді. мета-аналитикалық деңгей, бірақ соған қарамастан емдеуді өзгерту тұрғысынан әлеуеті бар: IL-8 ауыр депрессиямен ауыратын науқастарда жоғарылауы туралы хабарланған, 46 емдеу кезінде IL-10 және интерферон гаммасының өзгеруінің әртүрлі үлгілері. IL-47 және IL-4 симптомдардың ремиссиясына сәйкес төмендеді, ал ерте жауап берушілер мен жауап бермейтіндер арасында болды2. 48 және CRP.6 Сонымен қатар, TNF? жауап берушілерде емделу арқылы ғана төмендеуі мүмкін, ал композиттік маркер индексі кейіннен емдеуге жауап бермейтін науқастарда қабынудың жоғарылағанын көрсетуі мүмкін.1 Дегенмен, қабыну протеиндерін және емдеуге реакцияны зерттейтін зерттеулердің барлығы дерлік фармакологиялық емдеу сынақтарын қолданатыны назар аударарлық. . Осылайша, емдеу кезінде кем дегенде кейбір қабыну өзгерістері антидепрессанттарға қатысты болуы мүмкін. Әртүрлі антидепрессанттардың нақты қабыну әсерлері әлі анықталған жоқ, бірақ CRP деңгейлерін пайдаланатын дәлелдер жеке адамдардың бастапқы қабынуға негізделген арнайы емдеуге әр түрлі жауап беретінін көрсетеді: Harley және басқалар10 емдеу алдындағы CRP жоғарылағанын хабарлады, бұл психологиялық терапияға (когнитивті-мінез-құлық немесе тұлғааралық қарым-қатынас) нашар жауап береді. психотерапия), бірақ нортриптилинге немесе флуоксетинге жақсы жауап; Uher және басқалары43,49,50 бұл тұжырымды нортриптилин үшін қайталады және эсциталопрамға қарсы әсерді анықтады. Керісінше, Чанг және басқалары43 флуоксетинге немесе венлафаксинге ерте жауап бергендерде жауап бермейтіндерге қарағанда жоғары CRP деп тапты. Сонымен қатар, TRD және жоғары CRP бар науқастар TNF-ге жақсырақ жауап берді ме? деңгейі қалыпты диапазондағыларға қарағанда инфликсимаб антагонисті.51

Бірге дәлелдемелер дене салмағының индексі (BMI) және жас сияқты факторларды бақылағанда да, қабыну реакциялары депрессиямен ауыратын науқастардың шамамен үштен бірінде аберрантты болып көрінетінін көрсетеді.55,56 Дегенмен, қабыну жүйесі өте күрделі және бұл жүйенің әртүрлі аспектілерін білдіретін көптеген биомаркерлер бар. Жақында қосымша жаңа цитокиндер мен хемокиндер депрессиядағы ауытқулардың дәлелдерін берді. Оларға: макрофагты тежейтін ақуыз 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, эотаксин, гранулоциттік макрофаг колониясын ынталандырушы фактор, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 моноцит химоатрактантты ақуыз-4,61 тимус және активтенумен реттелетін хемокин, 62 эотаксин-3, TNFb,63 интерферон гамма-индукцияланған ақуыз 10,64 сарысу амилоидты A,65 еритін жасушаішілік адгезия молекуласы және адгезия адгезиясы адгезия молекуласы 66le.

Депрессиядағы өсу факторының нәтижелері

Нейротрофиялық емес өсу факторларының (мысалы, ангиогенезге қатысты) әлеуетті маңыздылығын ескере отырып, өсу факторларының кеңірек анықтамасы бойынша нейрогендік биомаркерлерге сілтеме жасаймыз.

Солардың ішінде ең жиі зерттелетіні мидан алынған нейротрофиялық фактор (BDNF) болып табылады. Көптеген мета-талдаулар қан сарысуындағы BDNF протеинінің әлсіреуін көрсетеді, бұл антидепрессанттарды емдеумен қатар жоғарылайтын көрінеді.68�71 Осы талдаулардың ең соңғысы бұл BDNF аберрациялары ең ауыр депрессияға ұшыраған емделушілерде айқынырақ болатынын көрсетеді, бірақ антидепрессанттар клиникалық ремиссия болмаған жағдайда да бұл ақуыздың деңгейін жоғарылатады.70 proBDNF BDNF-тің жетілген түріне қарағанда кеңірек зерттелмеген, бірақ екеуі функционалдық (тирозиндік рецепторлардың киназа В рецепторларына әсер ету тұрғысынан) айырмашылығы бар сияқты. Дәлелдер депрессияда жетілген BDNF төмендеуі мүмкін болғанымен, proBDNF шамадан тыс өндірілуі мүмкін екенін көрсетеді.72 Перифериялық бағаланған жүйке өсу факторы да мета-талдауда бақылауларға қарағанда депрессияда төмен деп хабарланған, бірақ антидепрессантпен емдеу өзгертілмеуі мүмкін. неғұрлым ауыр депрессиясы бар емделушілерде әлсіреген.73 Ұқсас нәтижелер глиальды жасушаға арналған мета-талдауда хабарланған.сызықтық нейротрофиялық фактор.74

Тамырлы эндотелий өсу факторы (VEGF) VEGF отбасының басқа мүшелерімен (мысалы, VEGF-C, VEGF-D) бірге ангиогенез мен нейрогенезді ілгерілетуде рөл атқарады және депрессияға уәде береді.75 Дәлелдердің сәйкес келмейтініне қарамастан, екі мета-талдау Жақында бақылаулармен салыстырғанда депрессияға ұшыраған пациенттердің қанындағы VEGF деңгейінің жоғарылауын көрсетті (16 зерттеу бойынша; P<0.001).76,77 Алайда TRD78-де төмен VEGF анықталды және одан жоғары деңгейлер антидепрессант еміне жауап бермеуді болжады.79 Бұл түсініксіз. VEGF протеинінің деңгейі неге жоғарылайды, бірақ ол ішінара қабынуға қарсы белсенділікке және/немесе цереброспинальды сұйықтықта экспрессияның төмендеуіне әкелетін қан-ми тосқауылының өткізгіштігінің жоғарылауына байланысты болуы мүмкін.80 VEGF және емдеу реакциясы арасындағы байланыс анық емес. ; Жақында жүргізілген зерттеу антидепрессанттарды емдеумен қатар төмендегеніне қарамастан, қан сарысуындағы VEGF немесе BDNF арасында реакцияның немесе депрессияның ауырлығының арасында ешқандай байланыс табылмады.81 Инсулинге ұқсас өсу факторы-1 - депрессия кезінде жоғарылауы мүмкін нейрогендік функциялары бар қосымша фактор, бұл теңгерімсіздікті көрсетеді. нейротрофиялық процестер.82,83 Негізгі фибробласт өсу факторы (немесе FGF-2) фибробласт өсу факторы тобының мүшесі және бақылау топтарына қарағанда депрессияда жоғарырақ көрінеді.84 Дегенмен, есептер сәйкес емес; біреуі бұл протеин сау бақылауларға қарағанда MDD төмен екенін анықтады, бірақ антидепрессанттарды емдеумен бірге одан әрі төмендеді.85

Депрессияда жеткілікті зерттелмеген өсу факторларына тирозинкиназа 2 және VEGF-пен синергиялық әрекеттейтін еритін fms тәрізді тирозинкиназа-1 (сонымен бірге sVEGFR-1 деп аталады) және тирозинкиназа рецепторлары (BDNF байланыстыратын) әлсіреген болуы мүмкін. депрессияда.86 Плацентарлы өсу факторы да VEGF отбасының бөлігі болып табылады, бірақ біздің білуімізше жүйелі түрде депрессияға ұшыраған үлгілерде зерттелмеген.

Депрессиядағы метаболикалық биомаркердің нәтижелері

Метаболикалық аурумен байланысты негізгі биомаркерлерге лептин, адипонектин, грелин, триглицеридтер, жоғары тығыздықтағы липопротеин (HDL), глюкоза, инсулин және альбумин жатады.87 Олардың көпшілігі мен депрессия арасындағы байланыстар қарастырылды: лептин88 және грелин89 депрессияда төменірек көрінеді. перифериялық бақылауларға қарағанда және антидепрессанттарды емдеумен немесе ремиссиямен қатар артуы мүмкін. Депрессияда инсулинге төзімділік аз мөлшерде болса да жоғарылауы мүмкін.90 Липидтердің профильдері, соның ішінде HDL-холестерин, депрессиямен ауыратын көптеген науқастарда, соның ішінде ілеспе физикалық аурулары жоқ пациенттерде өзгерген көрінеді, дегенмен бұл байланыс күрделі және қосымша түсіндіруді қажет етеді.91 Қосымша, Шолуларда депрессия кезіндегі гипергликемия92 және гипоальбуминемия93 туралы хабарланған.

Жалпы метаболикалық күйлерді зерттеу психиатриялық бұзылуларға сенімді биохимиялық қолтаңбаны табуға үміттенетін шағын молекулалардың метаболомика панельдерін қолдану арқылы жиілеуде. Жасанды интеллектті модельдеуді қолданатын жақында жүргізілген зерттеуде глюкоза-липидті сигналдың жоғарылауын бейнелейтін метаболиттер жиынтығы MDD диагнозын жоғары болжайтын болды94, бұл алдыңғы зерттеулерді қолдады95.

Депрессиядағы нейротрансмиттерлердің нәтижелері

Депрессия кезіндегі моноаминдерге назар аудару салыстырмалы түрде сәтті емдеуді қамтамасыз еткенімен, антидепрессанттардың моноаминдік нысандарының селективтілігіне негізделген емдеуді оңтайландыру үшін ешқандай сенімді нейротрансмиттер маркерлері анықталған жоқ. Жақында жүргізілген жұмыстар жаңа генетикалық және бейнелеу әдістерін күтуде депрессияның диагностикасы мен болжамы үшін потенциалды маңызды серотонин (5-гидрокситриптамин) 1А рецепторын көрсетеді.96 5-гидрокситриптаминге бағытталған жаңа әлеуетті емдеу әдістері бар; мысалы, 5-гидрокситриптофанның баяу шығарылуын қолдану.97 Допаминнің берілісінің жоғарылауы шешім қабылдау және мотивация сияқты когнитивтік нәтижелерді жақсарту үшін басқа нейротрансмиттерлермен әрекеттеседі.98 Сол сияқты, нейротрансмиттерлер глутамат, норадреналин, гистамин және серотонин өзара әрекеттесіп, әрекеттесе алады. депрессияға байланысты стресстік реакцияның бөлігі ретінде; бұл «су тасқыны» арқылы 5-гидрокситриптамин өндірісін төмендетуі мүмкін. Жақында жасалған шолу осы теорияны анықтайды және TRD-де мұны бірнеше нейротрансмиттерлерге бағытталған мультимодальды емдеу арқылы кері қайтаруға (және 5-HT қалпына келтіруге) болатынын болжайды.99 Бір қызығы, серотониннің жоғарылауы әрқашан емдік антидепрессанттардың артықшылықтарымен бірге бола бермейді.100 Осыған қарамастан. , 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, норадреналин немесе гомованил қышқылы, дофамин сияқты нейротрансмиттер метаболиттері антидепрессантпен емдеумен депрессияның төмендеуімен қатар көбейетіні жиі анықталды101,102 немесе бұл метаболиттердің төмен деңгейі оларға жақсы жауап береді. SSRI емдеу.102,103

Депрессиядағы нейроэндокриндік көрсеткіштер

Кортизол - депрессияда зерттелген ең көп таралған HPA осінің биомаркері. Көптеген шолулар HPA белсенділігін әртүрлі бағалауға бағытталған; тұтастай алғанда, бұл депрессияның гиперкортизолемиямен байланысты екенін және кортизолды ояту реакциясы жиі әлсірейтінін көрсетеді.104,105 Бұл депрессияда кортизолдың гиперактивтілігі, бірақ басқа ауруларда гипоактивтілік гипотезасын қолдайтын шашта өлшенген созылмалы кортизол деңгейлеріне жақында жасалған шолу арқылы расталады. дүрбелеңнің бұзылуы ретінде.106 Сонымен қатар, әсіресе, жоғары кортизол деңгейлері психологиялық107 және антидепрессант108 емдеуге нашар реакцияны болжауы мүмкін. Тарихи тұрғыдан келешек емдік жауаптың ең перспективті нейроэндокриндік маркері дексаметазонды супрессия сынағы болды, мұнда дексаметазонды енгізгеннен кейін кортизолдың басылмауы кейінгі ремиссия ықтималдығының төмендігімен байланысты. Дегенмен, бұл құбылыс клиникалық қолдану үшін жеткілікті сенімді деп саналмады. Байланысты маркерлер кортикотрофин-рилизинг гормоны мен адренокортикотропин гормоны, сондай-ақ вазопрессиннің депрессияда шамадан тыс өндірілетіні сәйкес келмейтіні және дегидроэпиандростеронның әлсірегені анықталды; кортизолдың дегидроэпиандростеронға қатынасы ремиссиядан кейін де сақталатын ТРД салыстырмалы тұрақты маркер ретінде жоғарылауы мүмкін.109 Нейроэндокриндік гормондық дисфункциялар ұзақ уақыт бойы депрессиямен байланысты және гипотиреоз да депрессиялық көңіл-күйде себепші рөл атқаруы мүмкін.110 Сонымен қатар, жауаптар мүмкін. депрессияны сәтті емдеу арқылы қалыпқа келтіру.111

Жоғарыда айтылғандардың ішінде синаптикалық пластикаға3 қатысатын және антидепрессанттармен модификацияланған гликоген синтазакиназа-3, митогенмен белсендірілген протеинкиназа және циклдік аденозин 5?,112?-монофосфат сияқты жүйелер арқылы сигнал беру жолдарын қарастыру маңызды.113 Әрі қарай. Биологиялық жүйелерді қамтитын әлеуетті биомаркер кандидаттары нейробейнелеу немесе генетика арқылы өлшенеді. Депрессияға ұшыраған және депрессияға ұшырамаған популяциялар арасында сенімді және мағыналы геномдық айырмашылықтардың жоқтығына жауап ретінде,114 полигендік ұпайлар115 немесе теломер ұзындығы116,117 сияқты жаңа генетикалық тәсілдер пайдалырақ болуы мүмкін. Танымал болып келе жатқан қосымша биомаркерлер әртүрлі көздерді пайдалана отырып, тәуліктік циклдарды немесе хронобиологиялық биомаркерлерді зерттейді. Актиграфия акселерометр арқылы ұйқы мен ояту белсенділігін және демалуды объективті бағалауды қамтамасыз ете алады, ал актиграфиялық құрылғылар жарық әсері сияқты қосымша факторларды көбірек өлшей алады. Бұл пациенттердің жиі қолданылатын субъективті есептеріне қарағанда анықтау үшін пайдалырақ болуы мүмкін және емдеу жауабының жаңа болжаушыларын қамтамасыз ете алады. 118 Қай биомаркерлер трансляциялық пайдалану үшін ең перспективалы деген сұрақ күрделі мәселе болып табылады, ол төменде кеңейтілген.

Қазіргі қиындықтар

Қаралған осы бес нейробиологиялық жүйенің әрқайсысы үшін дәлелдер ұқсас баяндаудан тұрады: депрессиямен байланысты көптеген биомаркерлер бар. Бұл маркерлер күрделі, үлгілеуге қиын мәнде жиі өзара байланысты. Дәлелдер сәйкес емес және кейбіреулері басқа факторлардың эпифеномендері болуы мүмкін, ал кейбіреулері пациенттердің тек бір бөлігінде маңызды. Биомаркерлер әртүрлі жолдар арқылы пайдалы болуы мүмкін (мысалы, емдеуге кейінгі жауапты болжайтындар, нақты емдерді тиімдірек деп көрсететіндер немесе клиникалық жақсартуларға қарамастан араласулармен өзгеретіндер). Психиатриялық популяциялардағы биологиялық бағалаудың жүйелілігі мен клиникалық қолданылуын барынша арттыру үшін жаңа әдістер қажет.

Биомаркердің өзгергіштігі

Биомакерлердің уақыт бойынша және жағдайлар бойынша өзгеруі басқаларға (геномика) қарағанда кейбір түрлерге (мысалы, протеомика) көбірек қатысты. Көптеген стандартталған нормалар жоқ немесе жалпы қабылданған жоқ. Шынында да, қоршаған орта факторларының маркерлерге әсері көбінесе генетикалық құрамға және адамдардың барлығын есепке алу мүмкін емес басқа физиологиялық айырмашылықтарға байланысты. Бұл биомаркер белсенділігін бағалауды және биологиялық ауытқуларды анықтауды түсіндіруді қиындатады. Потенциалды биомаркерлердің санына байланысты олардың көпшілігі басқа тиісті маркерлермен қатар кеңінен немесе толық панельде өлшенбеген.

Көптеген факторлар аффективті бұзылыстары бар науқастарда биологиялық жүйелердегі ақуыз деңгейін өзгертетіні туралы хабарланған. Ұзақтығы мен сақтау шарттары (кейбір қосылыстардың ыдырауын тудыруы мүмкін) сияқты зерттеуге байланысты факторлармен қатар оларға өлшенген тәулік уақыты, этникалық тегі, жаттығулар, 119 диета (мысалы, микробиома белсенділігі, әсіресе қан биомаркерін зерттеудің көпшілігі орындалған жағдайда) кіреді. ашығу үлгісін қажет етпейді), 120 темекі шегу және заттарды пайдалану, 121, сондай-ақ денсаулық факторлары (мысалы, қабыну, жүрек-қан тамырлары немесе басқа физикалық аурулар). Мысалы, депрессияға ұшырамаған, бірақ дені сау адамдарда депрессияға ұшырамаған топтармен салыстырғанда қабынудың күшеюі байқалғанымен, иммундық жүйенің ілеспе жағдайы бар депрессияға ұшыраған адамдарда депрессия немесе ауруы жоқ адамдарға қарағанда цитокиндердің деңгейі жиірек жоғары болады.122 Кейбір маңызды факторлар биомаркерлер, депрессия және емдеу реакциясы арасындағы қарым-қатынасқа ықтимал қатысу төменде сипатталған.

Стресс. Эндокриндік және иммундық жауаптар стресске (физиологиялық немесе психологиялық) жауап беруде белгілі рөлдерге ие және биологиялық үлгіні жинау кезіндегі өтпелі стресс ағымдық әсермен ерекшеленуі мүмкін адамдар арасындағы осы фактордың өзгермелілігіне қарамастан, зерттеу зерттеулерінде сирек өлшенеді. депрессиялық белгілер. Жедел және созылмалы психологиялық стрессорлар қысқа және ұзақ мерзімді перспективада қабыну реакцияларын күшейте отырып, иммундық шақыру ретінде әрекет етеді.123,124 Бұл тұжырым ерте жастағы стресс тәжірибесіне таралады, ол ересектердегі стресстен тәуелсіз қабынудың жоғарылауымен байланысты болды. ересек адам.125,126 Балалық шақтағы травматикалық тәжірибе кезінде тек қазіргі уақытта депрессияға ұшыраған балаларда қабынудың күшеюі туралы хабарланған.127 Керісінше, депрессияға ұшыраған және балалық шақ жарақаттары бар адамдар депрессияға шалдыққандармен салыстырғанда стресске кортизол реакциясы бәсеңдеген болуы мүмкін. ерте өмір жарақаты жоқ.128 Стресстен туындаған HPA осінің өзгеруі когнитивтік функциямен,129, сондай-ақ депрессияның ішкі түрімен немесе HPA-байланысты гендердегі вариациямен өзара байланысты болып көрінеді.130 Стресс сонымен қатар нейрогенезге131 және басқа нейрондарға қысқа және ұзақ мерзімді әсер етеді. механизмдер.132 Балалық шақтың жарақаты депрессияға ұшыраған ересектердегі биологиялық маркерлерге қалай әсер ететіні анық емес. s, бірақ ерте өмірдегі стресс кейбір адамдарды ересек жаста психологиялық және/немесе биологиялық тұрғыдан күшейтілген стресстік реакцияларға бейімдеуі мүмкін.

Когнитивтік қызмет. Нейрокогнитивтік дисфункциялар аффективті бұзылыстары бар адамдарда, тіпті дәрі-дәрмексіз MDD кезінде де жиі кездеседі.133 Когнитивті тапшылық емдеуге төзімділікпен қатар жиынтық болып көрінеді.134 Нейробиологиялық тұрғыдан, HPA осі129 және нейротрофиялық жүйелер135 бұл қарым-қатынаста шешуші рөл атқаруы мүмкін. Норадреналин мен дофамин нейротрансмиттерлері оқу және есте сақтау сияқты когнитивті процестер үшін маңызды болуы мүмкін.136 Қабыну реакцияларының жоғарылауы когнитивті құлдыраумен байланысты және депрессиялық эпизодтардағы когнитивті қызметке әсер етуі мүмкін,137 және ремиссия кезінде әртүрлі механизмдер арқылы.138 Шынында да, Krogh et al139 CRP депрессияның негізгі белгілерінен гөрі когнитивті өнімділікке көбірек байланысты екенін ұсынды.

Жасы, жынысы және BMI. Ерлер мен әйелдер арасындағы биологиялық айырмашылықтардың болмауы немесе болуы және бағыты бүгінгі күнге дейін дәлелдемелерде ерекше өзгермелі болды. Ерлер мен әйелдер арасындағы нейроэндокриндік гормондардың вариациясы депрессияға бейімділікпен өзара әрекеттеседі.140 Қабыну зерттеулерін шолу жасы мен жынысын бақылау қабыну цитокиндеріндегі пациенттерді бақылау айырмашылықтарына әсер етпейтінін хабарлады (бірақ IL-6 мен депрессия арасындағы байланыс жас ұлғайған сайын азаяды). бұл қабыну әдетте жасына қарай артады деген теорияларға сәйкес келеді).41,141 Пациенттер мен бақылаулар арасындағы VEGF айырмашылықтары жас үлгілерді бағалайтын зерттеулерде үлкенірек, ал жыныс, BMI және клиникалық факторлар мета-аналитикалық деңгейде бұл салыстыруларға әсер етпеді.77 Дегенмен, Қабыну мен депрессияның алдыңғы зерттеулерінде BMI түзетудің жоқтығы осы топтар арасында хабарланған өте маңызды айырмашылықтарды шатастыратын сияқты.41 ұлғайған май тінінің цитокиндердің өндірісін ынталандыратыны және метаболикалық маркерлермен тығыз байланысы анық дәлелденді.142 Психотроптық препараттар Вэймен байланысты болуы мүмкін ght жоғарылауы және жоғары BMI және олар депрессия кезінде емдеуге төзімділікпен байланысты болды, бұл зерттеу қажет маңызды аймақ.

Дәрігерлік. Депрессиядағы көптеген биомаркер зерттеулері (көлденең қималық және бойлық) гетерогенділікті азайту үшін дәрі-дәрмексіз қатысушылардан бастапқы үлгілерді жинады. Дегенмен, бұл бағалаулардың көпшілігі дәрі-дәрмектен бас тарту кезеңінен кейін қабылданады, бұл физиологиядағы қалдық өзгерістердің ықтимал маңызды шатастыратын факторын қалдырады, қабынуға әр түрлі әсер етуі мүмкін қол жетімді емдеудің кең ауқымы арқылы күшейеді. Кейбір зерттеулер психотропты емес, басқа дәрілік заттарды қолдануды жоққа шығарды: атап айтқанда, ішуге арналған контрацептивтерді зерттеуге қатысушыларға жиі рұқсат етіледі және талдауларда бақыланбайды, бұл жақында гормондар мен цитокиндердің деңгейін жоғарылатады.143,144 Бірнеше зерттеулер антидепрессант екенін көрсетеді. Дәрілердің қабыну реакциясына, 34,43,49,145-147 HPA осіне, 108 нейротрансмиттерге, 148 және нейротрофиялық149 белсенділігіне әсері бар. Дегенмен, депрессияны емдеудің көптеген әлеуетті әдістері нақты және күрделі фармакологиялық қасиеттерге ие, бұл қазіргі деректермен расталған әртүрлі емдеу нұсқаларының дискретті биологиялық әсерлері болуы мүмкін екенін көрсетеді. Моноаминдік әсерлерден басқа, арнайы серотонинге бағытталған дәрілер (яғни, SSRI) қабынудың Th2 ығысуын нысанаға алады және норадренергиялық антидепрессанттар (мысалы, SNRI) Th1 ығысуына әсер етеді деген теория бар.150 Әзірге мүмкін емес. жеке немесе аралас дәрілердің биомаркерлерге әсерін анықтау. Бұл басқа факторлармен, соның ішінде емдеу ұзақтығымен (бірнеше сынақтар ұзақ мерзімді дәрі-дәрмек қолдануды бағалайды), үлгінің біркелкі еместігімен және емдеуге жауап ретінде қатысушыларды стратификацияламаумен байланысты болуы мүмкін.

Гетерогенділік

Әдістемелік. Жоғарыда айтылғандай, қатысушылар қабылдаған және бұрын қабылдаған емдеу әдістеріне (және комбинацияларға) қатысты айырмашылықтар (зерттеу арасындағы және ішіндегі) зерттеу нәтижелеріне, әсіресе биомаркерлік зерттеулерге гетерогенділік енгізеді. Бұған қоса, көптеген басқа дизайн және үлгі сипаттамалары зерттеулерде өзгереді, осылайша нәтижелерді түсіндіру және жатқызу қиындықтарын арттырады. Оларға биомаркерді өлшеу параметрлері (мысалы, талдау жинақтары) және депрессия кезіндегі маркерлерді жинау, сақтау, өңдеу және талдау әдістері жатады. Хилс және т.б.141 қабыну туралы әдебиеттердегі сәйкессіздіктің кейбір көздерін зерттеді және депрессия диагнозының дәлдігі, BMI және ілеспелі аурулар депрессияға ұшыраған және депрессияға ұшырамаған топтар арасындағы перифериялық қабынуды бағалау үшін ең маңызды екенін анықтады.

Клиникалық. Депрессияға ұшыраған популяциялардың кең гетерогенділігі жақсы құжатталған151 және зерттеу әдебиетіндегі қарама-қарсы тұжырымдарға маңызды үлес қосады. Диагноздың өзінде қалыпты емес биологиялық профильдер уақыт өте келе тұрақты болмауы мүмкін жеке тұлғалардың ішкі жиындарымен шектелуі мүмкін. Депрессиядан зардап шегетін адамдардың біртұтас ішкі топтарын психологиялық және биологиялық факторлардың үйлесімі арқылы анықтауға болады. Төменде біз биомаркердің өзгергіштігі мен гетерогенділігі тудыратын қиындықтарды шешуде ішкі топтарды зерттеудің әлеуетін сипаттаймыз.

Депрессияның ішкі түрлері

Әзірге депрессия эпизодтары немесе бұзылуларындағы біртекті топшалар емделушілерді симптомдардың көрінісіне немесе емге жауап беруіне байланысты сенімді түрде ажырата алмады.152 Биологиялық аберрациялар айқынырақ болатын кіші топтың болуы алдыңғы зерттеулер мен науқастар арасындағы гетерогенділікті түсіндіруге көмектеседі. стратификацияланған емдеуге апаратын жолды катализдей алады. Кунуги және басқалар153 депрессиядағы клиникалық маңызды кіші типтерді көрсететін әртүрлі нейробиологиялық жүйелердің рөліне негізделген төрт әлеуетті қосалқы типтердің жиынтығын ұсынды: гиперкортизолизмі бар меланхолиялық депрессиямен немесе атипті кіші типті көрсететін гипокортизолизммен, дофаминмен байланысты пациенттер тобында. ангедониямен (және, мысалы, арипипразолға жақсы жауап бере алады) және қабынудың жоғарылауымен сипатталатын қабыну қосалқы түрімен көрінеді. Қабынуға бағытталған көптеген мақалалар депрессияның ішінде «қабыну қосалқы түрінің» болуын анықтады.55,56,154,155 Жоғары қабынудың клиникалық корреляциялары әлі анықталмаған және осы топтың қай қатысушылары болуы мүмкін екенін анықтауға бірнеше тікелей әрекеттер жасалды. Атиптік депрессиясы бар адамдарда меланхоликтік кіші типке қарағанда қабынудың жоғары деңгейі болуы мүмкін деп ұсынылды156, бұл депрессияның меланхоликтік және атиптік кіші типтеріндегі HPA осіне қатысты нәтижелерге сәйкес келмеуі мүмкін. TRD37 немесе көрнекті соматикалық симптомдары бар депрессия157 сонымен қатар қабынудың ықтимал кіші түрі ретінде қарастырылған, бірақ нейровегетативті (ұйқы, тәбет, либидо жоғалуы), көңіл-күй (төменгі көңіл-күйді, суицидті және тітіркенуді қоса) және когнитивтік симптомдар (соның ішінде аффективті бейімділік пен кінәні қоса алғанда) биологиялық профильдермен байланысты көрінеді. Қабыну түрінің келесі ықтимал кандидаттары ауру мінез-құлқына ұқсас белгілер158 немесе метаболикалық синдром тәжірибесін қамтиды.159,160

(гипо) манияға бейімділік депрессиямен ауыратын науқастарды биологиялық тұрғыдан ажырата алады. Дәлелдер қазір биполярлы аурулардың көңіл-күй бұзылыстарының көп қырлы тобы екенін көрсетеді, биполярлық субсиндромды бұзылыс бұрын танылғанға қарағанда көбірек кездеседі.161 Биполярлық бұзылысты дәл емес және/немесе кешіктірілген анықтау жақында клиникалық психиатриядағы басты мәселе ретінде атап өтілді. диагностиканы түзетудің орташа уақыты жиі он жылдан асады162 және бұл кешігу жалпы аурудың ауырлығы мен құнын тудырады.163 Биполярлық бұзылысы бар науқастардың көпшілігі бастапқыда бір немесе бірнеше депрессиялық эпизодтармен және бірполярлы депрессиямен ауыратын науқастардың көпшілігінде қате диагноз ең жиі кездесетін қате диагноз болып табылады. униполярлы және биполярлы депрессияны ажырата алатын факторлардың елеулі салдары бар.164 Биполярлық спектрдің бұзылыстары кейбір алдыңғы MDD биомаркерлік зерттеулерінде анықталмаған болуы мүмкін және бірнеше дәлелдемелер HPA осінің белсенділігінің109 немесе қабынудың165,166 биполярлы және униполярлы арасындағы дифференциациясын көрсетті. эссия. Дегенмен, бұл салыстырулар аз, іріктеудің шағын өлшемдері бар, маңызды емес тренд әсерлері анықталған немесе диагнозбен жақсы сипатталмаған жалданған популяциялар. Бұл зерттеулер сонымен қатар осы қарым-қатынастардағы емдеуге жауап берудің рөлін зерттемейді.

Биполярлық бұзылулар167 және емдеуге төзімділік168 екеуі де дихотомиялық құрылымдар емес және үздіксіздікте жатыр, бұл қосалқы типті анықтау қиындығын арттырады. Типке бөлуден басқа, депрессия кезінде байқалатын көптеген биологиялық ауытқулар басқа диагнозы бар науқастарда да кездесетінін атап өткен жөн. Осылайша, трансдиагностикалық зерттеулер де әлеуетті маңызды болып табылады.

Биомаркерді өлшеу қиындықтары

Биомаркерді таңдау. Потенциалды пайдалы биомаркерлердің көптігі психобиология үшін қандай маркерлердің қай жолмен және кімге қатысты екенін анықтауда қиындық тудырады. Қиындықты күшейту үшін осы биомаркерлердің салыстырмалы түрде аз бөлігі депрессияда жеткілікті түрде зерттелді, және көпшілігі үшін олардың сау және клиникалық популяциялардағы нақты рөлдері жақсы түсінілмейді. Осыған қарамастан, перспективалы биомаркер панельдерін ұсынуға бірқатар әрекеттер жасалды. Бренд және басқалардың күшті әлеуеті бар 16 маркерлер жинағына қосымша27 Лопрести және басқалар емдеу реакциясын жақсартуға әлеуеті бар тотығу стресс маркерлерінің қосымша кең жиынтығын сипаттайды.28 Папакостас және басқалар априориді қамтитын тоғыз сарысу маркерлерінің жинағын анықтады. биологиялық жүйелер (BDNF, кортизол, II типті еритін TNF рецепторлары, альфа1 антитрипсин, аполипопротеин CIII, эпидермиялық өсу факторы, миелопероксидаза, пролактин және резистин) MDD бар валидация және репликация үлгілерінде. Біріктірілгеннен кейін бұл деңгейлердің жиынтық көрсеткіші MDD және бақылау топтарын 80%~90% дәлдікпен ажырата алды.169 Біз тіпті олардың осы саладағы барлық әлеуетті үміткерлерді қамтымауын ұсынамыз; Депрессия ықтималдығы бар биомаркерлердің толық емес жіктелуі үшін 2-кестеден қараңыз, оның ішінде дәлелді базасы бар және перспективалы жаңа маркерлер бар.

Технологиясы. Технологиялық жетістіктердің арқасында қазір биомаркерлердің үлкен массивін бір уақытта бұрынғыдан төмен бағамен және жоғары сезімталдықпен өлшеу мүмкін (шынымен де ыңғайлы). Қазіргі уақытта көптеген қосылыстарды өлшеу мүмкіндігі біздің деректерді тиімді талдау және интерпретациялау қабілетімізден алда келеді,170 бұл биомаркер массивтерінің және метаболомика сияқты жаңа маркерлердің өсуімен жалғасады. Бұл көбінесе маркерлердің нақты рөлдері мен олардың арасындағы өзара байланыстар туралы түсініктің жоқтығынан және байланысты маркерлердің жеке адамдар ішінде және арасындағы әртүрлі биологиялық деңгейлерде (мысалы, генетикалық, транскрипция, ақуыз) қалай байланысатынын жеткіліксіз түсінуге байланысты. Жаңа аналитикалық тәсілдер мен стандарттарды пайдаланатын үлкен деректер бұл мәселені шешуге көмектеседі және жаңа әдістемелер ұсынылуда; мысалдардың бірі - желілер арасындағы реакциялар негізінде жаңа әлеуетті метаболикалық маркерлерді табу және метаболит деректерімен гендік экспрессияны біріктіру үшін флюске негізделген талдауға негізделген статистикалық тәсілді әзірлеу.171 Машинамен оқыту әдістері қазірдің өзінде қолданылуда және биомаркерді пайдаланатын модельдерге көмектеседі. үлкен деректермен зерттеулерде емдеу нәтижелерін болжауға арналған деректер.172

Биомаркерлерді біріктіру. Бір уақытта биомаркерлер массивін зерттеу биологиялық жүйелердің немесе желілердің күрделі торына дәлірек көзқарасты қамтамасыз ете алатын оқшауланған маркерлерді тексеруге балама болып табылады.26 Сондай-ақ, осы әдебиеттегі бүгінгі күнге дейін (әсіресе, биомаркерлер желілері бар жерде) қарама-қайшы дәлелдерді ажыратуға көмектесу үшін. және өзара әрекеттесу жақсы түсініледі), биомаркер деректерін содан кейін біріктіруге немесе индекстеуге болады. Бір қиындық - мұны жүргізудің оңтайлы әдісін анықтау және ол технологияны және/немесе жаңа аналитикалық әдістерді жақсартуды талап етуі мүмкін («Үлкен деректер» бөлімін қараңыз). Тарихи тұрғыда екі түрлі биомаркер арасындағы арақатынастар қызықты нәтижелер берді.109,173 Қабынуға қарсы цитокиндік желілердің негізгі компоненттік талдауын пайдаланатындар сияқты биомаркер деректерін үлкенірек ауқымда біріктіруге аз әрекет жасалды.174 Мета-анализде қабынуға қарсы цитокиндер болды. әрбір зерттеу үшін бір әсерлі өлшем ұпайына айналдырылды және жалпы амбулаториялық зерттеулерде кейінгі жауап бермеуді болжайтын антидепрессанттарды емдеуге дейін айтарлықтай жоғары қабынуды көрсетті. Композиттік биомаркерлер панельдері емдеу нәтижелерін жақсарту үшін қолданылуы мүмкін мағыналы және сенімді нәтижелерді анықтау үшін болашақ зерттеулер үшін қиындық және мүмкіндік болып табылады.43 Папакостас және басқалары жүргізген зерттеуде гетерогенді сарысу биомаркерлерінің (қабыну, қабыну аурулары, HPA осі және метаболикалық жүйелер) алдыңғы зерттеуде депрессияға ұшыраған және бақыланатын адамдар арасында ерекшеленетіні көрсетілген және оларды екі тәуелсіз үлгіде және >80% сезімталдығы мен ерекшелігі бар бақылау тобында ерекшеленетін тәуекел дәрежесіне біріктірген.169

Үлкен деректер. Үлкен деректерді пайдалану гетерогенділікке, биомаркердің өзгергіштігіне, оңтайлы маркерлерді анықтауға және өрісті депрессиядағы аудармалық, қолданбалы зерттеулерге жеткізуге байланысты ағымдағы мәселелерді шешу үшін қажет болуы мүмкін. Дегенмен, жоғарыда айтылғандай, бұл технологиялық және ғылыми қиындықтар туғызады.175 Денсаулық сақтау ғылымдары үлкен деректер талдауын бизнес секторына қарағанда он жыл немесе одан да кейінірек қолдана бастады. Дегенмен, iSPOT-D152 және Психиатриялық генетика консорциумы176 сияқты консорциумдар сияқты зерттеулер психиатриядағы биологиялық механизмдерді түсінуімізбен дамып келеді. Машиналық оқыту алгоритмдері депрессияға арналған биомаркерлерге өте аз зерттеулерде қолданыла бастады: жақында жүргізілген зерттеу 5,000 биомаркердің >250 21 қатысушысының деректерін біріктірді; Деректерді бірнеше рет импутациялаудан кейін 177 әлеуетті биомаркерді көрсететін машиналық оқыту күшейтілген регрессия жүргізілді. Ары қарай регрессиялық талдаулардан кейін депрессиялық белгілермен ең күшті байланыстыратын үш биомаркер таңдалды (эритроциттердің мөлшері өте өзгермелі, қан сарысуындағы глюкоза және билирубин деңгейлері). Авторлар гипотеза жасау үшін үлкен деректерді тиімді пайдалануға болады деген қорытындыға келді.XNUMX Қазіргі уақытта биомаркерді фенотиптеу бойынша үлкен жобалар жүзеге асырылуда және депрессияның нейробиологиясының болашағына саяхатымызды ілгерілетуге көмектеседі.

Болашақ болашағы

Биомаркер панелін анықтау

Бүгінгі күнге дейін әдебиеттердегі нәтижелер ауқымды зерттеулерде қайталануды талап етеді. Бұл әсіресе химокин тимус және белсендірумен реттелетін хемокин және өсу факторы тирозинкиназа 2 сияқты жаңа биомаркерлерге қатысты, олар біздің білуімізше клиникалық депрессияға ұшыраған және сау бақылау үлгілерінде зерттелмеген. Үлкен деректерді зерттеу жан-жақты биомаркер панельдерін талдауы және маркерлер мен клиникалық және клиникалық емес популяциялардағы оларды өзгертетін факторлар арасындағы қарым-қатынастарды толық анықтау үшін күрделі талдау әдістерін қолдануы керек. Сонымен қатар, негізгі құрамдас талдаудың ауқымды репликациялары биомаркерлердің жоғары корреляциялық топтарын құруы мүмкін және сонымен бірге биологиялық психиатрияда «композиттерді» пайдалану туралы хабарлауы мүмкін, бұл болашақ нәтижелердің біртектілігін арттыруы мүмкін.

Гомогенді түрлердің ашылуы

Биомаркерді таңдауға қатысты, зерттеулер әсер етуі мүмкін әртүрлі ықтимал жолдар үшін бірнеше панельдер қажет болуы мүмкін. Бірге алғанда, қазіргі дәлелдер биомаркер профильдерінің қазіргі уақытта депрессиядан зардап шегетін адамдардың субпопуляциясында сенімді, бірақ абстральды түрде өзгеретінін көрсетеді. Бұл диагностикалық санаттардың ішінде немесе арасында белгіленуі мүмкін, бұл осы әдебиетте байқалатын кейбір қорытындылардың сәйкессіздігін есепке алады. Биологиялық ішкі топтың (немесе топшалардың) санын анықтау депрессиядағы биомаркер желілік панельдерінің үлкен кластерлік талдауы арқылы тиімдірек болуы мүмкін. Бұл популяция ішіндегі өзгергіштікті көрсетеді; жасырын класс талдаулары, мысалы, қабынуға негізделген айқын клиникалық сипаттамаларды көрсете алады.

Қабынуға және реакцияға арнайы емдеу әсерлері

Депрессияны емдеуге арналған барлық жиі тағайындалған емдеу әдістері олардың арнайы биологиялық әсерлері үшін, сонымен қатар емдеу сынақтарының тиімділігін ескере отырып, жан-жақты бағалануы керек. Бұл биомаркерлерге және симптомдардың көрсетіліміне қатысты құрылымдарға әртүрлі антидепрессанттарды емдеудің нәтижелерін анағұрлым жекелендірілген түрде болжауға мүмкіндік береді және бірполярлы және биполярлы депрессия жағдайында мүмкін болуы мүмкін. Бұл жаңа ықтимал емдеу, сондай-ақ қазіргі уақытта көрсетілген емдеу үшін пайдалы болуы мүмкін.

Емдеу реакциясын перспективалық анықтау

Жоғарыда аталған әдістерді пайдалану емдеуге төзімділікті болжау мүмкіндігін жақсартуға әкелуі мүмкін. Емдеу реакциясының неғұрлым шынайы және тұрақты (мысалы, ұзақ мерзімді) шаралары бұған ықпал етуі мүмкін. Пациенттің әл-ауқатының басқа жарамды өлшемдерін бағалау (өмір сапасы және күнделікті жұмыс сияқты) биомаркерлермен неғұрлым тығыз байланысты болуы мүмкін емдеу нәтижесін неғұрлым тұтас бағалауды қамтамасыз ете алады. Тек биологиялық белсенділік емге жауап берушілерді жауап бермейтіндерден ажырата алмаса да, психоәлеуметтік немесе демографиялық айнымалылары бар биомаркерлерді бір мезгілде өлшеу емнің жеткіліксіздігінің болжамды үлгісін жасау кезінде биомаркер ақпаратымен біріктірілуі мүмкін. Жауапты болжау үшін сенімді үлгі әзірленсе (депрессияға ұшыраған популяция немесе субпопуляция үшін) және ретроспективті түрде расталса, аудармалық дизайн үлкен бақыланатын сынақта оның қолданылуын анықтай алады.

Стратификацияланған емдеу әдістеріне қарай

Қазіргі уақытта депрессиямен ауыратын науқастар оңтайландырылған араласу бағдарламасын алуға жүйелі түрде бағытталмаған. Егер расталған болса, жауап бермеуді болжау және/немесе емделушіні сатылы күтім үлгісінде қай жерде триаждау керек екенін анықтау үшін үлгіні сынау үшін стратификацияланған сынақ дизайнын қолдануға болады. Бұл әртүрлі араласу түрлерінде стандартталған және натуралистік емдеу параметрлерінде пайдалы болуы мүмкін. Сайып келгенде, адамдарға ең қолайлы емді қамтамасыз ету, рефрактерлік депрессияны дамытатын адамдарды тану және осы науқастарға жақсартылған күтім мен бақылауды қамтамасыз ету үшін клиникалық өміршең модель жасалуы мүмкін. Емдеуге төзімділік қаупі бар пациенттерге қатарлас психологиялық және фармакологиялық терапия немесе біріктірілген фармакотерапия тағайындалуы мүмкін. Алыпсатарлық мысал ретінде, қабынуға қарсы цитокиндердің жоғарылауы жоқ қатысушыларға фармакологиялық емес, психологиялық терапия тағайындалуы мүмкін, ал әсіресе жоғары қабынуы бар пациенттердің бір бөлігі стандартты емдеуді күшейту үшін қабынуға қарсы агентті қабылдауы мүмкін. Стратификацияға ұқсас, жекелендірілген емдеу-таңдау стратегиялары болашақта мүмкін болуы мүмкін. Мысалы, депрессияға ұшыраған адамның TNF айтарлықтай жоғары болуы мүмкін бе? деңгейі, бірақ басқа биологиялық ауытқулар жоқ және TNF-мен қысқа мерзімді емдеудің пайдасы бар ма? антагонист.54 Дербес емдеу сонымен қатар ықтимал араласу өзгерістерін, қажетті емдеуді жалғастыру ұзақтығын хабарлау немесе қайталанудың ерте маркерлерін анықтау үшін емдеу кезінде биомаркер экспрессиясын бақылауды талап етуі мүмкін.

Жаңа емдеу мақсаттары

Депрессияға тиімді болуы мүмкін көптеген ықтимал емдеу әдістері бар, олар тиісті түрде зерттелмеген, соның ішінде басқа медициналық пәндерден алынған жаңа немесе қайта тағайындалған араласулар. Ең танымал мақсаттардың кейбірі целекоксиб (және басқа циклооксигеназа-2 тежегіштері), TNF сияқты қабынуға қарсы препараттарда болды? этанерцепт және инфликсимаб, миноциклин немесе аспирин антагонистері. Бұл перспективалы болып көрінеді.178 Антиглюкокортикоидты қосылыстар, соның ішінде кетоконазол179 және метирапон,180 депрессияға қарсы зерттелген, бірақ екеуінің де жанама әсерлер профилінде кемшіліктері бар және метирапонның клиникалық әлеуеті белгісіз. Мифепристон181 және кортикостероидтар флудрокортизон және спиронолактон,182 және дексаметазон және гидрокортизон183 қысқа мерзімді перспективада депрессияны емдеуде тиімді болуы мүмкін. Кетаминді қоса, глутамат N-метил-д-аспартат рецепторларының антагонистеріне бағытталған депрессияны емдеудің тиімді әдістерін көрсетуі мүмкін.184 Омега-3 полиқанықпаған май қышқылдары қабыну және метаболикалық белсенділікке әсер етеді және депрессияға белгілі бір тиімділікті көрсетеді.185 Статиндер болуы мүмкін. сәйкес нейробиологиялық жолдар арқылы антидепрессант әсерлері бар186

Осылайша, антидепрессанттардың биохимиялық әсерлері («Дәрілер» бөлімін қараңыз) басқа пәндердегі клиникалық пайдасы үшін пайдаланылды: әсіресе гастроэнтерологиялық, неврологиялық және спецификалық емес симптомдық аурулар.188 Антидепрессанттардың қабынуға қарсы әсерлері емдеу механизмінің бір бөлігі болуы мүмкін. бұл артықшылықтар. Сондай-ақ литий гликоген синтаза-киназа-3 жолдары арқылы қабынуды азайту үшін ұсынылды.189 Бұл әсерлерге назар аудару депрессия биомаркерінің қолтаңбасы үшін ақпараттық болуы мүмкін және өз кезегінде биомаркерлер жаңа дәрілік заттардың дамуы үшін суррогат маркерлерін көрсете алады.

Доктор Алекс Хименездің түсінігі

Депрессия - бұл көңіл-күйге әсер ететін ауыр белгілермен сипатталатын психикалық денсаулықтың бұзылуы, оның ішінде іс-әрекетке қызығушылықтың жоғалуы. Жақында жүргізілген зерттеулер депрессияны пациенттің мінез-құлық белгілерінен гөрі диагноз қоюға болатынын анықтады. Зерттеушілердің пікірінше, депрессияны дәлірек анықтай алатын оңай алынатын биомаркерлерді анықтау пациенттің жалпы денсаулығы мен әл-ауқатын жақсартудың негізі болып табылады. Мысалы, клиникалық нәтижелер негізгі депрессиялық бұзылыстары немесе MDD бар адамдардың қанында сау бақылаушыларға қарағанда ацетил-L-карнитин немесе LAC молекуласының деңгейі төмен екенін көрсетеді. Сайып келгенде, депрессияға арналған биомаркерлерді орнату ауруды дамыту қаупі бар кім екенін анықтауға көмектесуі мүмкін, сондай-ақ денсаулық сақтау мамандарына депрессиямен ауыратын науқасты емдеудің ең жақсы нұсқасын анықтауға көмектеседі.

қорытынды

Әдебиеттер депрессиямен ауыратын науқастардың шамамен үштен екісі бастапқы емге ремиссияға қол жеткізе алмайтынын және жауап бермеу ықтималдылығы тексерілген емдеу санына қарай арта түсетінін көрсетеді. Тиімсіз емдеу әдістерін қамтамасыз ету жеке және қоғамдық шығындарға, соның ішінде тұрақты күйзеліс пен нашар әл-ауқатқа, өзіне-өзі қол жұмсау қаупіне, өнімділіктің жоғалуына және денсаулық сақтау ресурстарының босқа жұмсалуына айтарлықтай әсер етеді. Депрессияға қатысты кең әдебиеттер депрессиямен ауыратын адамдарды емдеуді жақсарту мүмкіндігі бар биомаркерлердің үлкен санын көрсетеді. Көптеген онжылдықтар бойы кең таралған зерттеуге жататын нейротрансмиттерлер мен нейроэндокриндік маркерлерден басқа, соңғы түсініктер депрессияға маңызды рөл атқаратын қабыну реакциясын (және жалпы алғанда иммундық жүйені), метаболикалық және өсу факторларын көрсетеді. Дегенмен, шамадан тыс қарама-қарсы дәлелдер депрессиямен ауыратын адамдарды басқару мен күтуді жақсарту үшін биомаркерді зерттеуді қолданбас бұрын шешуді қажет ететін бірқатар қиындықтар бар екенін көрсетеді. Биологиялық жүйелердің күрделілігіне байланысты үлкен үлгілердегі маркерлердің жан-жақты диапазонын бір уақытта тексеру жеке адамдар арасындағы биологиялық және психологиялық күйлердің өзара әрекеттесуін анықтауда айтарлықтай пайда әкеледі. Нейробиологиялық параметрлерді де, депрессияның клиникалық шараларын да өлшеуді оңтайландыру тереңірек түсінуді жеңілдетуі мүмкін. Бұл шолу сонымен қатар депрессияның биологиясы мен емдеуге төзімділік тетіктері туралы біртұтас түсінікті алу үшін ықтимал өзгертетін факторларды (ауру, жас, таным және дәрі-дәрмек сияқты) зерттеудің маңыздылығын көрсетеді. Кейбір маркерлер емделушілердің кіші тобында емнің жауабын немесе нақты емдерге төзімділігін болжау үшін көп уәде беретіні ықтимал және биологиялық және психологиялық деректерді бір мезгілде өлшеу нашар емдеу нәтижелеріне қауіп төндіретін адамдарды перспективалық анықтау мүмкіндігін арттыруы мүмкін. Биомаркер панелін құру диагностикалық дәлдік пен болжамды арттыруға, сондай-ақ депрессиялық аурудың мүмкін болатын ең ерте сатысында емдеуді жекелендіруге және емдеудің тиімді жаңа мақсаттарын әзірлеуге әсер етеді. Бұл салдарлар депрессияға ұшыраған науқастардың кіші топтарымен шектелуі мүмкін. Бұл мүмкіндіктерге апаратын жолдар клиникалық синдромдарды негізгі нейробиологиялық субстраттармен тығыз байланыстыру үшін соңғы зерттеу стратегияларын толықтырады.6 Бұл гетерогенділікті азайтудан басқа, физикалық және психикалық денсаулық арасындағы бағалау паритетіне қарай жылжуын жеңілдетуі мүмкін. Көп жұмыс қажет болса да, тиісті биомаркерлер мен депрессиялық бұзылулар арасындағы байланысты орнату жеке және қоғам деңгейінде депрессияның ауыртпалығын төмендетуге айтарлықтай әсер ететіні анық.

Алғыс

Бұл есеп Оңтүстік Лондондағы Ұлттық денсаулықты зерттеу институты (NIHR) биомедициналық зерттеу орталығы және Maudsley NHS Foundation Trust және Лондондағы King's College арқылы қаржыландырылған тәуелсіз зерттеулерді ұсынады. Көрсетілген пікірлер авторларға тиесілі және міндетті түрде NHS, NIHR немесе Денсаулық сақтау департаментінің пікірлері емес.

Сілтемелер

Ақпаратты ашу. AHY соңғы 3 жылда Астра Зенека (AZ), Лундбек, Эли Лилли, Суновионнан сөйлегені үшін гонорар алды; Аллерган, Ливанова және Лундбектен, Суновионнан, Янссеннен кеңес беру үшін гонорар; және Janssen және Ұлыбританияның қаржыландыру агенттіктерінің (NIHR, MRC, Wellcom Trust) ғылыми гранттық қолдауы. AJC соңғы 3 жылда Астра Зенекадан (AZ) сөйлегені үшін гонорар, Аллерган, Ливанова және Лундбектен кеңес бергені үшін гонорар және Лундбек пен Ұлыбританияның қаржыландыру агенттіктерінен (NIHR, MRC, Wellcome Trust) ғылыми гранттық қолдау алды.

Авторлар бұл жұмыста басқа мүдделер қақтығысы жоқ деп хабарлайды.

Қорытындысында,Көптеген зерттеулер депрессияның жүздеген биомаркерлерін тапқанымен, олардың көпшілігі депрессиялық аурудағы рөлін немесе диагностиканы, емдеуді және болжамды жақсарту үшін биологиялық ақпаратты қалай пайдалануға болатынын анықтаған жоқ. Дегенмен, жоғарыдағы мақалада басқа процестерге қатысатын биомаркерлер туралы бар әдебиеттер қарастырылады және клиникалық нәтижелер депрессиямен салыстырылады. Сонымен қатар, депрессияның биомаркерлері туралы жаңа нәтижелер емдеуді жалғастыру үшін депрессияны жақсырақ диагностикалауға көмектеседі. Ақпарат Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығынан (NCBI) сілтеме жасалды.�Біздің ақпараттың ауқымы хиропрактикамен, сондай-ақ омыртқаның жарақаттары мен жағдайларымен шектеледі. Тақырыпты талқылау үшін доктор Хименеске хабарласыңыз немесе бізге телефон арқылы хабарласыңыз915-850-0900 .

Доктор Алекс Хименес мырзаның жетекшілігімен

Қосымша тақырыптар: Back Pain

Арқа ауруы мүгедектіктің ең көп таралған себептерінің бірі және бүкіл әлем бойынша жұмыстан босатылған күндер. Іс жүзінде ауырсыну дәрігерге барудың екінші ең көп тараған себебі ретінде анықталды, бұл тек жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалы ауруларымен ғана шектеледі. Шамамен 80 пайызы өмір сүру кезеңінде кем дегенде бір рет арқа ауруы кез-келген түрін сезінеді. Омыртқасы - бұл жұмсақ маталардан тұратын сүйек, буын, байлам және бұлшықеттерден тұратын күрделі құрылым. Осыған байланысты жарақаттар және / немесе ауырлататын жағдайлар сияқты қатты дискілер, ақыр соңында арқа ауырсыну белгілеріне алып келуі мүмкін. Спорттық жарақаттар немесе автомобиль апатының жарақаттары көбінесе арқадағы ауырсынудың жиі себебі болып табылады, бірақ кейде ең қарапайым қозғалыстың ауыр нәтижесі болуы мүмкін. Бақытымызға орай, широпрактикалық күтім сияқты альтернативті емдеу параметрлері омыртқаның түзетуін және манипуляцияларды қолдану арқылы ауырсынуды жеңілдетуге көмектеседі, ақыр соңында ауруды жеңілдетеді.

ҚОСЫМША МАҢЫЗДЫ ТАҚЫРЫП: Төмен Back Pain Management

ТАҒЫ ТАҚЫРЫПТАР: ҚОСЫМША ҚОСЫМША: Созылмалы ауру және емдеу